Bienvenidos. Este blog está dedicado a la Microbiología pero en general cualquier tema científico de interés tambien puede aparecer. El contenido de este blog es estrictamente científico y docente, por lo que no es un consultorio de salud. No estoy ni capacitado ni autorizado para responder a consultas de carácter médico-sanitario que expongan casos personales. Las imágenes que aparecen están sacadas de sitios públicos de la web y se indica su origen o basta cliquear sobre ellas para saberlo, pero si hay algún problema de copyright, por favor indicarlo en comentarios y se retirarán.

Para ir al blog de
PROBLEMAS DE MICROBIOLOGIA o al PODCAST DEL MICROBIO , pincha sobre el nombre.

También puedes ir al Blog de Innovación Docente

domingo, 31 de enero de 2016

Charles Nicolle y el tifus exantemático

Charles Nicolle (1866-1936). Origen de la imagen: Wikipedia


Este año se cumplirán 150 años del nacimiento de Charles Nicolle, microbiólogo francés que fue honrado con el premio Nobel en 1928 por sus trabajos sobre la transmisión del tifus exantemático o epidémico. Nicolle era el director del instituto Pasteur en Túnez desde 1903 (en ese tiempo era una colonia francesa). La tarea encargada a Nicolle era la de luchar contra el tifus, que de vez en cuando hacía estragos entre la población tunecina. Lo primero que intentó fue comprobar si la enfermedad era contagiosa o no. Para ello tomó unos cuantos cobayas y les inyecto sangre de pacientes enfermos con tifus. Lo esperable es que desarrollaran la enfermedad pero sólo en algunos cobayas se desarrolló un breve cuadro febril. Parecía que la enfermedad sólo se podía dar en humanos.

La investigación parecía estar en un punto muerto cuando Nicolle descubrió como se transmitía la enfermedad. El mismo reconoció que fue por pura casualidad. Cuando aparecía un brote epidémico el hospital se llenaba de pacientes. Se daba el caso de que las camas y salas se abarrotaban y los nuevos enfermos debían esperar en la entrada principal del hospital para ser admitidos. Una vez admitidos lo primero que se hacía con los pacientes era desnudarles y darles un baño caliente. Nicolle observó que se producían contagios con más frecuencia en esas largas colas y en la lavandería del hospital. Pero que los pacientes dejaban de ser un foco de infección desde el momento en que habían sido lavados y tenían ropa limpia. Esta observación era tan simple y sencilla que podría haber sido hecha por un gerente sin ningún tipo de entrenamiento sanitario. Deducí que debía de haber algún vector transmisor en la ropa o la muda de los pacientes, y que probablemente podrían ser los piojos los responsables de la transmisión del tifus entre los humanos.

Típico exantema provocado por una infección de tifus. Fuente: Wikipedia

Pero una cosa es una corazonada de cómo puede ser una vía de transmisión y otra es demostrarla. Como la enfermedad no podía ser estudiada en cobayas Nicolle pidió a Emile Roux, director del Insituto Pasteur en Paris, que le enviara unos poco chimpancés. En cuanto llegaron lo primero que hizo fue inyectar a uno de ellos con sangre de un paciente. El pobre chimpancé desarrolló la enfermedad a los pocos días y entonces Nicolle realizó la segunda fase de su experimento. Lo que hizo fue coger los piojos del chimpancé enfermo y transferirlos a otro sano. A los 10 días el animal había desarrollado el tifus. Para estar seguro, repitió el experimento con idéntico resultado. Una vez confirmado Nicolle aconsejó a las autoridades coloniales que tomaran medidas para combatir a los piojos, pues de esa manera controlarían el tifus. Las medidas fueron todo un éxito.

La siguiente fase del trabajo de Nicolle fue comprender como se producía dicha transmisión. Al principio pensó que el patógeno debía de ser transmitido por la picadura del piojo, pero descubrió que en realidad eran las heces del piojo el fómite. De hecho, el piojo también moría por la acción del patógeno que causaba el tifus y su cadáver se convertía en una especie de pequeña bomba biológica. También intentó desarrollar una vacuna que primero probó en si mismo. Como le funcionó la probó con niños, pero en ese caso todos desarrollaron tifus. Afortunadamente para Nicolle los niños  sobrevivieron a la enfermedad.

Células infectadas por Rickettsia rickettsii. Fuente: Wikipedia


Nicolle realizó todo este trabajo sin llegar a ver a la bacteria causante del tifus. Él creía que era un bacilo que a veces veía en algunas muestras, pero no fue capaz de cultivarlo. Hubo que esperar hasta 1916, cuando Henrique da Rocha Lima la identificó en el interior de las células de pacientes afectados de tifus. La bautizó Rickettsia prowazekii en honor de su colega Stanislaus von Prowazek, que había muerto de tifus en 1915. La primera vacuna exitosa contra una rickettsia fue desarrollada por R. R. Spencer y R. R. Parker para inmunizar frente a la fiebre de las Montañas Rocosas (provocada por Rickettsia rickettsii). Utilizaron extractos de intestino de garrapatas infestadas con rickettsia. En 1930 el polaco Rudolph Weigl desarrolló la primera vacuna contra el tifus usando un extracto de intestino de piojos infestados con Rickettsia prowazekii. Como las rickettsias no podían ser cultivadas in vitro lo que hizo Weigl fue lo siguiente. Primero criaba piojos, luego los infectaba. La forma de mantener vivos a los piojos era ponerlos en una caja con uno de sus lados cubierto con un paño. Weigl ponía su pierna desnuda sobre ese paño y así los piojos podían picarle y chupar su sangre. De esa forma se alimentaban y reproducían. Después cogía unos cuantos y les inoculaba las rickettsias mediante micro-enemas. Hay que reconocer que Weigl tenía dedicación y su curiosa y apasionante historia merece ser leída en Maikelnai's Blog. El procedimiento de obtención de la vacuna fue simplificado en 1938 por Cox cuando descubrió que las rickettsias podían ser cultivadas en huevos embrionados de pollo, de forma muy parecida a lo que se hace con muchos virus.

En la fotografía superior puede verse una serie de cajitas para cultivar piojos sujetas a la pierna de una voluntaria. En la fotografía inferior se puede observar a un piojo destripado. El color oscuro del aparato intestinal es por la sangre que ha chupado. Origen de las imágenes: Se busca alimentador de piojos


Preguntado por su colaborador Ludwik Groos, sobre el problema de las enfermedades infecciosas, Nicolle le dijo: Los microorganismos no tienen cerebro, ni siquiera una fracción minúscula. Si tuvieran algún entendimiento o una inteligencia mínima, serían capaces de destruir y aniquilar a toda la población humana del planeta; son invisibles y se transmiten de maneras que no conocemos, o que no entendemos y que por tanto no podemos anticipar


Bibliografía

Ludwik Gross. How Charles Nicolle of the Pasteur Institute discovered that epidemic typhus is transmitted by lice: Reminiscences from my years at the Pasteur Institute in Paris. PNAS (1996) 93 10539-10540

El blog cumple su octavo aniversario

jueves, 29 de octubre de 2015

Cine y Bichos: Marte (The Martian)

Origen del póster: Wikipedia


AVISO SPOILERS: Voy a contar partes del argumento




Cuando supe de esta producción lo primero que pensé es que iba a ser una especie de "Naufrago" (más bien es un Robinson Crusoe) pero situada en Marte. Tras su estreno, poco a poco en las redes sociales se comenzaron a acumular los comentarios positivos y laudatorios, sobre todo en los aspectos científicos de la historia. A estas alturas creo que casi todo el mundo sabe que es una adaptación de una novela escrita en el 2011 por Andy Weir y que fue publicada en internet. Weir intentó que su relato fuera lo más creíble posible desde el punto de vista científico. Afortunadamente Ridley Scott ha mantenido dicha pretensión en la adaptación a la pantalla y no ha hecho una "Prometheus" con tripulación de científicos-del-todo-a-100 explorando el primer rastro de vida alienígena encontrado por la humanidad.

Al final de la entrada encontrarás unas pocas de las numerosas páginas webs que han diseccionado la ciencia de esta obra. En general los comentarios son muy positivos, así que hay que reconocer a la NASA su estupenda campaña de relaciones públicas que parece continuar por buen camino después de "Interstellar". La mayor parte de las críticas se centran en la imposibilidad de que exista una tormenta como la que se muestra en el film debido a la tenue atmósfera marciana. La otra gran crítica es el problema de la falta de protección frente a la radiación. Y finalmente nos queda el tema de la hidracina y el agua. Ahora sabemos que en el subsuelo marciano es probable que haya agua, así que habría sido más fácil para Matt Damon calentar un terruño marciano que descomponer hidracina, pero cuando Weir escribió su novela se pensaba que Marte era un lugar muy seco.



De todas formas no vamos a dejar el tema de la hidracina, porque tiene que ver bastante con la Microbiología. La hidracina es un compuesto que se usa como combustible de cohetes, pero tiene un pequeño inconveniente: es super-tóxica. De hecho hubiera sido recomendable que Matt Damon tuviera puesta la escafandra y los guantes para manejarla. La hidracina es líquida, pero en la película se representa como una especie de cristalitos (¿quizás es algún tipo de material adsorbente al estilo de lo que es la dinamita a la nitroglicerina?). El caso es que la hace reaccionar para conseguir hidrógeno gaseoso que luego hacer reaccionar con el oxígeno y así obtener agua para poder crecer las patatas. Un poco rebuscado pero válido.

Carga de hidracina para la sonda espacial Messenger. . El operario lleva un traje de alta seguridad química (fuente de la imagen: Wikipedia)


Pues bien, un compuesto tan tóxico como la hidracina puede ser sintetizado por un tipo de microorganismos. Son los conocidos como "anammoxidadores" porque son capaces de realizar la oxidación anaeróbica del amonio. Básicamente llevan a cabo la siguiente reacción:

NH4+ + NO2- → N2 + 2 H2O + Energía


Puede parecer muy simple pero cuando algún microbiólogo ambiental proponía que en la Naturaleza debía haber algún tipo de microorganismo que realizara la oxidacióna anaeróbica del amonio lo mínimo que le podía pasar es que se rieran en su cara. Sin embargo en 1990 el laboratorio holandés de Gijs Kuenen presentó datos concluyentes de que dicha reacción existía y en 1999 se pudo aislar al primer microorganismo capaz de realizarla: la bacteria Brocadia anammoxidans. Pero las sorpresas no habían hecho nada más que empezar. Cuando B. anammoxidans fue observada al microscopio los investigadores se encontraron con una morfología totalmente inusual ya que la bacteria contenía un orgánulo membranoso en su interior. Al analizarlo encontraron que la membrana era una bicapa lipídica, pero el lípido era un laderano (el término ladder significa "escalón" en inglés). Al analizar su bioquímica descubrieron que la reacción anammox se producía precisamente en el interior de dicho orgánulo, por eso se le denomina anammoxosoma. Pero la traca final fue encontrar que uno de los intermediarios de la reacción era la hidracina. Como suele pasar esa última pieza resolvió todo el puzzle. Como hemos dicho antes la hidracina es muy tóxica, así que si se produce hay que tenerla muy controlada. La bicapa de laderano es una bicapa casi totalmente impermeable, así que la hidracina nunca sale de su interior. Es en la membrana de dicha donde se sitúan las enzimas que realizan la reacción anammox. Estas enzimas forman un complejo multimérico y recientemente se ha determinado su estructura tridimensional. Así que quizás en un futuro y con ayuda de la ingeniería genética quizás tengamos hidrazina 100% de origen biológico.

Estructura interna de Brocadia anammoxidans. El nucleoide es la masa oscura y el anammoxosoma es la zona central de la célula. Fuente: The anammox online resource


Estructura y función del anammoxosoma. La membrana de esta vesícula es una bicapa lipídica compuesta por laderano (molécula representada arriba a la derecha). Embebidas en dicha membrana se encuentran las enzimas responsables del proceso. La hidracina (N2H4) es un intermediario que se acumula en el interior de anammoxosoma. Fuente: Nature  


Pero el papel estelar de los microorganismos en esta película es en el de ser los responsables de que crezcan patatas sanas y hermosas. Matt Damon pone en práctica lo que dijo el microbiólogo Marcus Beijerinck - Todo está en todas partes - ampliado por su colega Lourens Baas Becking - "pero el medioambiente selecciona"- . En principio la materia fecal humana debe de contener micoorganismos capaces de interaccionar con las plantas y colonizar su rizosfera. Además, en 2014 apareció un artículo en el PLoS en el que se simulaba lo que sería plantar diversas plantas en suelo marciano. Se determinó que dichas plantas podrían crecer al menos durante 50 días antes de tener que añadir algún tipo de nutriente. Así que en principio, la idea de usar los excrementos como abono no es en absoluto descabellada, aunque hubiera sido mejor que realizara un pequeño compostaje de esos desechos. Donde sí que tengo que expresar mi crítica es en algo que va a suceder más adelante. En un momento dado hay una brecha en la estructura del invernadero y sufre una descompresión y congelación brusca. En la película se nos dice que eso significa que se ha quedado sin suministro de patatas, no porque no pueda reponer las plantas, sino porque se han congelado los microorganismos del suelo y eso ha provocado su muerte.

Típico congelador de -80ºC para el almacenamiento de cepas microbianas (Fuente: Thermo Scientific)


¿En serio? ¿Microorganismos muertos por congelación brusca? Pues no sé que demonios hacemos en nuestros laboratorios guardando todas nuestras cepas de microorganismos en congeladores de -80ºC. Adicionalmente, va incluso en contra de lo que hemos visto antes en la película. Recordemos que Matt Damon recoge los excrementos deshidratados de bolsas selladas que están almacenadas en el exterior de la base marciana. En este punto creo que los guionistas no han estado muy finos.

De todas formas, creo que es una gran y entretenida película con un buen trasfondo científico.

Otros enlaces de interés:
Astronautas y microbios
How scientifically accurate is The Martian?
Qué es realista y qué no en The Martian
Science fiction: Crusoe on Mars
The science behind "The Martian" and its partnership with NASA
What ‘The Martian’ gets right — and wrong — about life on Mars

Esta entrada participa en el LI carnaval de la Química que se aloja en el blog Scientia y que está dedicada a “La química en la pequeña y gran pantalla”.

lunes, 28 de septiembre de 2015

Medicamentos, precios, avaricia y generosidad

Daraprim, el medicamento que ha despertado a los codiciosos (fuente de la imagen)


Hace unos días saltó a los medios de comunicación norteamericanos una noticia muy llamativa. La compañía Turing Pharmaceuticals había subido el precio del medicamento Daraprim de 13 a 750 dólares. Este incremento del 5769% (57,7 veces el valor inicial) sólo afecta a las ventas en los Estados Unidos. Como uno se puede imaginar la noticia, junto con las manifestaciones de enfado y cólera, corrió como la pólvora en las redes sociales. A primera vista parecía el típico caso de empresa farmacéutica dueña de un novedoso medicamento patentado para alguna enfermedad importante que trata de hacer beneficio a toda costa. Pero en cuanto leías un poco te dabas cuenta que la historia era algo mucho más compleja y sorprendente.

Lo primero que llamaba la atención es que el Daraprim no es un medicamento nuevo. El nombre técnico es pirimetamina. Se trata de un antiprotozoario desarrollado en 1953 por Gertrude Elion cuando trabajaba para los laboratorios farmacéuticos Burroughs-Wellcome (actualmente GlaxoSmithKline). La pirimetamina se utilizó para combatir la malaria, pero se demostró que también era un buen medicamento contra el patógeno de la toxoplasmosis. La patente expiró en los años 70, por lo que es un medicamento que puede hacer cualquier compañía de forma genérica (de hecho eso es lo que ocurre en casi todos los países del mundo) aunque GlaxoSmithKline sigue frabricándolo para muchos países, entre ellos España. Actualmente el Daraprim no es un medicamento muy usado en los países del 1º mundo ya que afortunadamente la malaria o la toxoplasmosis no son muy habituales, pero sí que lo es en países en vías de desarrollo y por ello la OMS lo considera como un medicamento esencial. Uno de sus usos es como profilaxis para evitar infecciones oportunistas de Toxoplasma gondii en personas que padecen el SIDA.

Gertrude Elion, no sólo descubrió la  pirimetamina (fórmula), también intervino en el desarrollo de otros fármacos como el antibiótico trimetropina, o los antivirales aciclovir y AZT. Recibió el premio Nobel de Medicina en 1988 (fuente de las imágenes Wikipedia)


Entonces, si es un medicamento que se puede hacer de forma genérica ¿por qué esa subida de precio tan exagerada? Pues digamos que aquí se ha realizado una extraña mezcla entre un éxito de la salud pública, unas leyes de regulación del mercado para proteger a los pacientes y la codicia. Como ya he dicho más arriba, el Daraprim es un medicamento que es muy eficaz contra las infecciones de Toxoplasma gondii. Afortunadamente, ese tipo de infecciones son cada vez más raras en paises desarrollados como pueden ser los Estados Unidos. Y eso se ve reflejado en el número de recetas emitidas de Daraprim: en el 2011 fueron 12.700, en el 2014 el número bajó a 8.821. Bueno, si nos vamos a cualquier libro de texto sobre Economía allí nos encontraremos las famosas curvas de la oferta y la demanda. Y según la teoría económica, si tu tienes una bajada en la demanda (menos pacientes enfermos igual a menos recetas) la oferta debe reaccionar produciéndose una bajada en los precios.

Las curvas de la oferta y la demanda. El precio de algo viene dado por el cruce de las dos. Si la demanda baja, la curva roja se desplaza hacia abajo y por lo tanto se produce un cruce a un precio inferior. Si disminuye la oferta (situación de monopolio), la curva azul se desplaza hacia la izquierda y por lo tanto el precio se incrementa.


En principio eso no debería suponer un problema para un medicamento cuya patente expiró y que se produce de manera genérica. Pero resulta que sí lo es si el precio de venta no empieza a cubrir los costes de producción. Se podía dar el caso de que un medicamento no se llegase a manufacturar porque resultase demasiado caro para tratar los pocos casos que hubiera. Esto no pasaba con el Daraprim pero sí que pasaba con otro tipo de medicamentos, sobre todo aquellos que se emplean para tratar enfermedades raras. En los Estados Unidos (y en otros países) una forma de evitar esa pérdida de empresas que manufacturasen medicamentos genéricos para enfermedades en vías de desaparición o raras fue crear una regulación del mercado que se conoce como "apadrinamiento" de un medicamento (medical drug grandfathering). La idea era la siguiente: si el medicamento está patentado entonces los derechos de exclusividad están ya reconocidos por 20 años desde la fecha del registro de la patente. Si el medicamento tiene la patente expirada y lo puede hacer cualquiera, pero es demasiado caro de producir lo que se permite entonces es una "exclusividad de mercado" durante el tiempo que estés produciendo ese medicamento de manera genérica.

Sin darse cuenta, con la "exclusividad de mercado" lo que los legisladores estadounidenses habían creado era una ley que favorece el monopolio, mucho más de lo que hace cualquier ley de patentes (además de otros problemas). Y eso es precisamente lo que ha aprovechado el codicioso de Martin Shkreli, director ejecutivo de Turing Pharmaceuticals. Compró los derechos de "exclusividad de mercado" en los EEUU para el Diraprim y entonces subió el precio hasta los 750$. Él lo ha justificado diciendo que invertirá las ganancias en el desarrollo de nuevos fármacos contra la malaria, pero creo que nadie le ha comprado esa burra vieja. De hecho la indignación de la sociedad estadounidense es tal que ya ha prometido que va a bajar el precio. Ya veremos como se sigue desarrollando el asunto. Sin embargo, esta historia de comprar los derechos de venta y luego subir los precios de medicamentos genéricos viene de lejos, lo que pasa es que Shrkreli se ha pasado de avaricioso.

El avaricioso más famoso. Fuente: Desmotivaciones.es


Esto ha tenido consecuencias inesperadas para las industrias biotecnológicas. Hillary Clinton ha aprovechado para hacer campaña y prometer una nueva legislación mucho más rigurosa con el precio de los productos de las compañías farmacéuticas si acaso llega al poder. Así que lo que ha pasado es que las acciones de todas las compañías biotecnológicas han bajado su valor de bolsa y se han perdido unos 40.000 millones de dólares en inversiones. Las compañías más afectadas han sido precisamente aquellas que estaban desarrollando medicamentos para enfermedades raras. Nadie va a invertir en algo si luego no puede recuperar dicha inversión con algún beneficio. Ciertamente la avaricia de Shrkeli ha roto el saco, pero desgraciadamente ha sido el saco de muchos



Pero también hay un lado bueno. Quizás no tenga nada que ver con la historia anterior, pero el pasado 25 de septiembre la compañía Novartis anunció el lanzamiento de un programa para que el precio de 15 medicamentos sea inferior a 1$ al mes si se venden en países en vías de desarrollo. No hay mal que por bien no venga

Otros enlaces donde ampliar la información:



Este artículo participa en la L Edición del Carnaval de la Química organizado por la Asociación JEDA Granada.

domingo, 12 de julio de 2015

A veces, simplemente es mala suerte.

Vial de la vacuna Gardasil contra el virus del papiloma humano (fuente: Wikipedia)

Llevaba un tiempo con el blog abandonado por una serie de circunstancias que no vienen al caso, pero me había comprometido a intentar retomarlo una vez volviera del Europneumo-2015. Iba a realizar un pequeño resumen de lo allí tratado, sobre todo de los avances en los nuevos tipos de vacunas contra el pneumococo. Pero antes de ponerme a la faena he cumplido el ritual de tomarme un café en un bar al lado de la playa en el que tienen prensa a disposición de los clientes. Allí me ha sorprendido encontrar un interesante reportaje en el periódico "El Mundo" sobre la mala suerte que ha tenido una chica que ha visto truncado su prometedor futuro.

Fuente: The Mixxer


El reportaje se titula "La vacuna de Erika" y digo que es "interesante" por los siguientes motivos.

  • Está contando un caso real y cercano al lector medio 
  • Es un ejemplo perfecto de la falacia "correlación implica causalidad"
  • Es un ejemplo perfecto del actual periodismo en el que se toma partido por una de las opciones y en el que hay una falsa equidistancia
  • No es el típico artículo "antivacunas" 


Recomiendo que se lo lean primero y luego si les apetece vuelvan aquí a continuar leyendo mi análisis. Voy a ir por partes.

¿Por qué creo que es un "caso cercano"? Porque son muchos los padres que han estado, están o estarán en dicha situación. Yo el primero. A mí también me llegó la misma carta de la Generalitat Valenciana hace un par de años. Y a mí también me ha llegado esa misma carta este año. En ese sentido el artículo cumple una de las máximas periodísticas que dice que hay que saber escribir bien para convertir sucesos complejos en historias sencillas y bien contadas.

¿Por qué la "falsa equidistancia"? Porque al final del artículo aparece un texto bajo el epígrafe El "sí" a la vacuna de los pediatras como contrapunto a lo que se ha contado antes. Pero aquí el lector no puede poner rostros o nombres ya que hace referencia a las recomendaciones de la Asociación Española de Pediatría. En realidad habría quedado mejor si hubieran hecho referencia al documento de consenso de las Sociedades Científicas Españolas sobre la Vacuna del papiloma.

¿Por qué creo que no es el típico artículo "antivacunas"? A diferencia de lo que ocurrió con el fallecimiento del niño de Olot en el que en diferentes medios de comunicación se le daba la misma credibilidad a un vendedor de hierbas y a un médico, en este caso la periodista ha entrevistado a Carlos Álvarez-Dardet, un científico con publicaciones de prestigio en el campo de la Salud Pública y que forma parte del comité editorial de una revista científica, el Journal of Epidemiology and Community Health. Es una revista que pertenece al grupo BMJ (British Medical Journal), tiene un Índice de Impacto de 3,5 y está en el primer cuartil de su categoría. O sea, no es un cualquiera el que está hablando. Es cierto que en algunas ocasiones ha mostrado un desconocimiento notable de los temas que ha tratado (véase este debate sobre los transgénicos con J.M. Mulet). Pero en este caso está hablando de vacunas y salud pública. Y sobre eso hay que asumir que conoce el terreno pues es catedrático de salud pública por la Universidad de Alicante. Incluso ha llegado a publicar sus opiniones sobre esta vacuna en el periódico "El País".

Captura de pantalla del JCR


El artículo también dan unos datos escalofriantes pero no da ninguna referencia o enlace para que puedan ser comprobados. Hay algunos fáciles de encontrar como son los datos de seguridad de la vacuna Gardasil y Cervarix que pueden encontrarse en la página web de la OMS. Pero vamos diseccionar un poco en esos datos que dice el artículo.

El primero de todos. La enfermedad de Erika fue causada por la vacuna. Desconozco en que se basó dicho diagnóstico porque he buscado el "case report" en la base de datos PubMed y en la OMS y no lo he encontrado. Tampoco he encontrado referencias a los diagnósticos de los otros casos que se mencionan en el artículo (Celia y Henar, de Madrid; Raquel, de Valencia; Aurora de Jávea; Marina, de Murcia; Carolina, de Sevilla..). Queda claro que el periodista no sabe eso de que "correlación no implica causalidad", pero vamos a asumir que es cierto y que la enfermedad de Erika y de las demás chicas ha sido causada por la vacuna. Si tenemos en cuenta que en el 2013 ya se habían administrado 175 millones de dosis, estamos hablando de una incidencia más baja que la que se da en el síndrome de Guillain-Barré (2 por cada 100.000 personas).

Fuente: Dilbert


El dato más alarmista: la vacuna contra el papiloma ha causado fallecimientos. Eso es totalmente FALSO ya que no está recogido en ninguno de los muchos informes de farmacovigilancia de la OMS ni tampoco en el servicio VAERS (una institución del gobierno norteamericano encargado de hacer seguimiento a la seguridad de las vacunas después de que éstas han sido autorizadas).

El dato cuantitativo: según el Ministerio de sanidad hay descritos 909 efectos adversos producidos por esta vacuna. Es posible, pero seguramente se refiere a que hay 909 efectos adversos comunicados. Luego hay que comprobar que efectivamente esos efectos adversos han sido producidos por la vacuna.

El dato de que la vacuna fue retirada en Japón en el 2013 tras detectar 357 casos en una muestra de 2000 (¡¡¡un 17,85% de incidencia!!!) también es totalmente falso. Según la OMS, a fecha de 2013 en Japón se habían suministrado 8 millones de dosis y se había detectado una posible correlación con la aparición de un síndrome denominado CPRS por complex regional pain syndrome que aparecía en personas vacunadas que además habían sufrido algún tipo de trauma o herida. El número de casos fue de 27 pero se le dio tanta publicidad en los medios que el Ministerio de Sanidad tuvo que retirar la recomendación de vacunación pero nunca se ha retirado la vacuna de las farmacias japonesas.

El dato sobre Dinamarca también es falso. Básicamente se basa en un documental sensacionalista. Paradójicamente los datos científicos del estudio realizado en los países escandinavos que muestran que no hay relación entre efectos autoinmunes y la vacuna del papiloma fueron publicados en el BMJ.

Fuente: StarTribune


Entonces ¿hay algo de cierto en el artículo? Sí, lo malo es que es un ejemplo de que más peligroso que una mentira es una medio-verdad. Las vacunas son medicamentos y todos los medicamentos pueden causar efectos secundarios (aquí están los de Gardasil). Una aspirina puede causar el síndrome de Reyer, la vacuna de la gripe puede causar el síndrome de Guillain-Barré y con la vacuna de la polio se han dado casos de reversión causando lo que se conoce como "Parálisis derivada por vacuna de la polio" en 1 de cada 2,7 millones de niños vacunados. Adicionalmente, podríamos decir que todos los medicamentos aprobados y en venta siempre se encuentran en la "Fase IV" de un ensayo clínico: las autoridades sanitarias siempre van a estar vigilando que los medicamentos son lo más seguros posible y si se detecta algo que va mal, hacer las recomendaciones pertinentes o incluso retirarlos.

Dicho todo esto, yo SI voy a seguir vacunando a mis hijas frente el VPH.

sábado, 28 de febrero de 2015

Un MOOC sobre Microbiología Industrial



Bueno, pues a la galaxia de los MOOC (Massive Online Open Courses) se une un curso dedicado a la Microbiología Industrial que ha sido realizado por un servidor.

El curso comienza mañana, aunque uno se puede matricular hasta finales de abril. Durará poco más de dos meses y está compuesto de una serie de vídeos complementados con unos test para fijar los conocimientos. Al final hay un examen final (también es un test). El curso está disponible en la plataforma edx.umh donde se pueden encontrar muchos más cursos on-line en diferentes disciplinas


Y si te interesa la Microbiología, recuerda que Ignacio López-Goñi (@microBIOblog) también ha organizado un par de MOOCs sobre el tema. Dentro de poco volverá con el apasionante mundo de los virus y las pandemias. ¡Animaros!

viernes, 16 de enero de 2015

Teixobactina: lo importante no es el pez, sino la red con la que se ha pescado.

Estructura de la teixobactina, un nuevo tipo de antibiótico. Fuente: Wikipedia


El descubrimiento de un nuevo antibiótico, la teixobactina, ha merecido la atención tanto de diversos medios de comunicación como de la blogosfera (Un par de ejemplos: Teixobactina, el “superantibiótico” de Bioamara, Teixobactina: algo más que el antibiótico del futuro, post de Ciencias y Cosas ). Sin desmerecer la importancia de dicho descubrimiento, a mí lo que me parece realmente importante no es el qué han descubierto, sino el cómo lo han descubierto. En ese sentido coincido más con el post A New Antibiotic That Resists Resistance de Ed Yong.

En este blog ya hemos hablado en numerosas ocasiones sobre el creciente problema de las resistencias a los antibióticos. Nombres como estafilococo MRSA, tuberculosis-XDR, Klebsiella NDM-1 empiezan a ser cada vez más comunes y temidos en los hospitales de todo el mundo. Las voces más pesimistas incluso hablan de que la sanidad pública podría volver a una situación similar a la de 1900, cuando no existía ningún tipo de sustancia antibiótica y padecer una infección podía significar una convalecencia larga e incluso la muerte.

Porcentaje de aislamiento de cepas resistentes de distintas especies bacterianas en los países europeos. Fuente ECDC


La mayor parte de los diferentes tipos de sustancias antibióticas fueron descubiertas entre los años 40 y 60 del pasado siglo. A partir de entonces cada vez ha sido más difícil encontrar alguna sustancia con utilidad terapéutica. No es que no sea sencillo encontrar una sustancia que mate a las bacterias. Lo difícil es encontrar una que mate a los patógenos pero que no afecte a nuestras células. En ese sentido la penicilina es el mejor ejemplo de un buen antibiótico. Lo que hace es inhibir la síntesis de peptidoglicano que forma la pared bacteriana. Y como nuestras células no poseen peptidoglicano no se ven afectadas por la penicilina. Es decir, un buen antibiótico inhibe o interfiere en un proceso vital exclusivo de las bacterias. Eso es lo que ocurre también con otros antibióticos como por ejemplo el cloranfenicol, la tetraciclina o la estreptomicina. En estos casos, esas moléculas inhiben la biosíntesis proteica mediante su unión al ribosoma y bloqueando el proceso de traducción. Como los ribosomas de las bacterias son algo diferentes a los ribosomas de nuestras células, esos antibióticos no nos afectan.

Esquema de los distintos sitios donde actúan los diferentes tipos de antibióticos que afectan a las bacterias. Actualmente existen resistencias frente a todos ellos. Fuente: Medical Reference Net


¿Cómo se vuelven resistentes las bacterias? Hay varios tipos de mecanismos. En el caso de la penicilina la resistencia suele ser debida a la producción de un tipo de enzima, las betalactamasas, que destruye al antibiótico. En otros casos lo que hace la bacteria es producir una proteína de membrana que expulsa al antibiótico del citoplasma. Y en otros lo que ocurre es que debido a una mutación se modifica el sitio de unión del antibiótico. Por ejemplo, si hay una mutación en algún componente del ribosoma, el antibiótico ya no puede unirse y no inhibe la traducción. El proceso de cómo la resistencia a un antibiótico se extiende entre las bacterias patógenas es uno de los mejores ejemplos de evolución darwiniana. El antibiótico elimina a las bacterias sensibles y sólo quedan las resistentes, que ahora tienen todo el hábitat para ellas solas. Este es uno de los motivos por los que nos estamos quedando sin antibióticos.

Algunos mecanismos de resistencia a los antibióticos. Las enzimas que inactivan a los antibióticos pueden hacerlo mediante su degradación o mediante una alteración química que evite que luego se una a su objetivo. estas enzimas pueden encontrarse en el exterior de la célula, como es el caso de las beta-lactamasas que destruyen a las penicilinas. Fuente: Encyclopaedia Britannica


Otro de los motivos ya lo hemos indicado antes. Es muy difícil encontrar una sustancia que mate bacterias y sea inocua para nosotros. Para determinar cual sustancia es válida y cual no, no sólo hay que encontrarla, hay que probarla. Y eso significa invertir dinero, mucho dinero, en experimentos y ensayos clínicos. Ese también es un problema, porque si una compañía farmacéutica invierte dinero en desarrollar un producto luego va a querer venderlo y sacar beneficio. Si el antibiótico no va a ser efectivo al cabo de poco tiempo debido a la aparición de resistencias, a lo mejor no le interesa nada investigar en ese campo ya que no va a cubrir la inversión dedicada al desarrollo del antibiótico (de sacar beneficios ni siquiera hablamos). Así que desarrollar nuevos antibióticos no parece que sea algo muy interesante para las compañías farmacéuticas.

Línea temporal del descubrimiento de las distintas clases de antibióticos. Fuente: Medscape


En esta gráfica se muestran tres tipos distintos de información. En primer lugar el número de compañías farmacéuticas que investigaban en antibióticos en 1990 (18 compañías) y las que quedaban en el 2011 (4 compañías). En segundo lugar, la cantidad de nuevos antibióticos aprobados para su uso (línea azul), y finalmente el porcentaje de aislamientos de cepas resistentes a los antibióticos. MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticilina). VRA (Enterococcus resistente a vancomicina) y FQRP (Pseudomonas resistente a fluoroquinolonas). Fuente Nature.


Y sin embargo esos nuevos antibióticos son muy necesarios. Uno de los caminos que se está intentando es encontrar sustancias frente a las cuales la aparición de resistencias sea muy difícil. Pero encontrar dichas sustancias no es un camino de rosas. Los antibióticos son generalmente producidos por microorganismos que habitan en los suelos y este tipo de seres vivos no son nada fáciles de crecer en el laboratorio. De hecho se asume que en condiciones ideales solo se puede crecer a una especie de cada cien presentes en una muestra (en parte porque los microbiólogos hemos metido la pata durante 120 años). Así que quizás la sustancia que se busca sea producida por una de esas noventa y nueve especies que no crece. Se han intentado diferentes estrategias y tecnologías como por ejemplo la metagenómica para encontrar al menos los genes que producen dichos antibióticos.

Un iChip desenterrado del suelo donde se ha incubado. Fuente: Nature


Pues bien, el equipo de la compañía biotecnológica estadounidense NovoBiotic Pharmaceuticals liderado por el científico Kim Lewis de la Northeastern University de Boston, ha utilizado una tecnología que puede permitir crecer a esos microorganismos incultivables y poder así encontrar esos nuevos antibióticos. Se trata del iChip. Esta tecnología fue desarrollada en el año 2010 y ya se especulaba con que podría ser una herraienta muy eficaz para encontrar sustancias de interés biotecnológico, como así ha sido. El iChip consiste en unas micro-celdillas que contenían unas membranas semipermeables. Las microceldillas con las bacterias se enterraban en el suelo. De esa forma se podían introducir las bacterias para tenerlas en un entorno controlado, manteniéndolas al mismo tiempo en contacto con su ambiente natural para así disponer de cualquier factor de crecimiento que necesitaran y pudieran desarrollarse normalmente. Lo curioso es que las bacterias que crecen en el iChip luego pueden ser crecidas en el laboratorio a mayor escala. El iChip es como un paso previo de enriquecimiento. Así, han conseguido cultivar hasta un 50% de las bacterias presentes en la muestra.

Como funciona un iChip. Una muestra de suelo es diluida en agua y el iChip se sumerge en esa suspensión (a). La dilución asegura que en cada celdilla sólo haya un microorganismo (b). Después se ponen las membranas semipermeables en la parte superior e inferior (círculos transparentes) y estas son sujetadas gracias a un sistema de pinzado con tornillos (c). Una vez montado el iChip se entierra en el mismo suelo de donde se tomó la muestra. De esa forma los microorganismos estarán en el mismo ambiente de donde fueron recogidos y los factores de crecimiento o cualquier nutriente que requieran, podrá permear a través de las membranas y permitir que crezca el microorganismo. Pero como están encerrados en una celdilla, no se mezclarán entre si. En este enlace puedes ver un vídeo con una animación sobre el iChip. Fuente: Science 2.0


Crecer a las bacterias fue la primera parte, la segunda fue comprobar si producían un antibiótico. Para ello analizaron 10.000 cepas de bacterias, y comprobaron su actividad antimicrobiana frente a la bacteria Staphylococcus aureus MRSA. Así dieron con 25 especies que conseguían inhibir a la bacteria patógena. De ellas una, la bacteria Gram negativa Eleftheria terrae, producía un compuesto muy interesante y activo. Tan activo que Kim Lewis llegó a pensar que habían encontrado un detergente que simplemente destruía las membranas de cualquier tipo de célula. Pero afortunadamente no era así. El compuesto fue analizado y se comprobó que era un nuevo tipo de antibiótico. Ha sido bautizado como teixobactina (*). Se trata antibiótico peptídico, en concreto un depsipéptido macrocíclico. E. terrae lo biosintetiza mediante la condensación de una serie de D y L aminoácidos gracias a dos Peptido-Sintetasas no ribosómicas (eso no es tan raro, la penicilina es también un producto de una condensación de tres aminoácidos). La teixobactina ha mostrado actividad frente a otros patógenos como Clostridium difficile, causante de la colitis pseudomembranosa, Bacillus anthracis, que provoca el carbunco (aunque ahora le llamen ántrax), contra Enterococcus faecalis resistente a vancomicina, contra Streptococcus pneumonia resistente a penicilina y contra Mycobacterium tuberculosis. Incluso han probado en ratones que la teixobactina se puede usar exitósamente para combatir infecciones experimentales provocadas por S. aureus MRSA o por S. pneumoniae.

Infección experimental con S. aureus MRSA. Cada barra representa la supervivencia  tras 48 horas de un grupo de 6 ratones a los que se les inyectó una dosis letal de bacteria y posteriormente una dosis de antibiótico vancomicina o teixobactina (cantidades indicadas en el eje X). Nótese que con 0,5 mg/kg de teixobactina se consigue el 100% de supervivencia de los 6 ratones, mientras que con la vancomicina solo ha sobrevivido un ratón. Fuente: Ling et al. 2015 Nature.


Sin embargo, la propiedad más llamativa de la teixobactina es que parece ser un antibiótico contra el cual no va a ser fácil que se origine una resistencia. De hecho el título del artículo del Nature es el siguiente: A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance ¿Es eso posible o es una exageración?

En el artículo de Ed Yong se utiliza una frase de Leslie Orgel para dar respuesta a esa pregunta: La evolución es mucho más lista que tú. A largo plazo acabarán apareciendo microorganismos resistentes a la teixobactina. De hecho, ya los hay. Todas las bacterias Gram negativas son Son resistentes naturales a este nuevo antibiótico. Un ejemplo, la MIC de S. aureus es de 0,25 microgramos por mililitro mientras que la de E. coli es de 25. El motivo es que las Gram negativas tiene una membrana externa que impide que la teixobactina llegue al lugar donde ejerce su acción. La teixobactina es una molécula bastante grande, unas tres veces más grande que la penicilina para hacernos una idea, y quizás sea esa la razón por la que no puede atravesar esa membrana externa.

Estructura de la pared celular de las bacterias Gram positivas (izquierda) y las Gram negativas (derecha). La pared celular rodea a la membrana plasmática (plasma membrane). Ambas paredes contienen una capa de peptidoglicano, un polímero compuesto de un polisacárido lineal de acetil-glucosamina y acetil murámico, entrecruzado por cadenas de aminoácidos (el monómero se muestra en la parte inferior). Pero en las Gram negativas la capa de peptidoglicano está rodeada por una membrana externa (Outer lipid membrane). Otra diferencia entre ambas es que las capas de peptidoglicano de las Gram positivas está "reforzado" por largas cadenas de ácidos teicoicos (lipotheicoic acid). Fuente: Sigma-Aldrich.


Pero lo que se espera es que no suceda algo como lo que ocurrió con el linezolid, en el que un año después de haber sido aprobado ya se describieron las primeras resistencias. Las esperanzas es retrasar la aparición de esas resistencias el mayor tiempo posible. Algo similar a lo que ocurrió con la vancomicina. Dicho antibiótico fue descubierto en 1953 y hasta finales de la década de los 80 no se describieron las primeras cepas resistentes. La vancomicina y la teixobactina tienen algo en común: actúan sobre el mismo tipo de molécula inhibiendo la síntesis de la pared celular de las bacterias. Ambas se unen a un precursor de la pared celular denominado lipido II. Pero además, la teixobactina también se une a otro precursor denominado lípido III. Vamos a intentar explicar su acción con una analogía que ya he utilizado anteriormente. Podemos imaginar que la pared de una Gram positiva es como un muro de hormigón armado. El peptidoglicano sería el cemento y los ácidos teicoicos serían las varillas de acero. Siguiendo con la analogía, las fábricas que hacen el cemento y las varillas está en el citoplasma de la bacteria. Pero la pared está en el exterior de la célula, así que esos componentes deben de ser transportados allí, y una vez fuera, es donde polimerizan (donde fraguan por seguir con el símil).

Mecanismo de actuación de la teixobactina. Clikear para ampliar. A la izquierda se representa une esquema de la bacteria Gram negativa Eleftheria terrae secretando el antibiótico y éste uníéndose a las moléculas objetivo (rectángulo con la palabra TEIX). A la derecha tenemos una visión ampliada del mecanismo de acción sobre el lípido II y el lípido III que se encuentran localizados en la membrana plasmática. El interior celular estaría en la parte inferior y el exterior en la superior. En el esquema representan de manera simplificada los pasos de síntesis de los monómeros que formarán el peptidoglicano (hexágonos azules y verdes) y de los monómeros que formarán los ácidos teicoicos (elipses rojas y azules).  También se muestra el sitio de unión de la vancomicina (rectángulo rojo), que aunque afecte a la misma molécula, lo hace en un lugar diferente. Fuente: Sci-news.com 


Queda claro que los componentes del muro deben de atravesar la membrana celular. Pues bien, las moléculas responsables del traslado desde el citoplasma al exterior de la membrana son el lípido II y el lípido III. Continuando con la analogía son como unos camiones de transporte, el lípido II sería una hormigonera porque lleva el precursor del peptidoglicano y el lípido III es un trailer con el precursor del ácido teicóico. La teixobactina se une a esos lípidos y evita el transporte. Digamos que destruye los camiones que llevan el material de construcción. Esa especificidad en actuar sobre ese tipo de moléculas es lo que hace pensar que no va a ser fácil que se desarrollen mecanismos de resistencia frente a la teixobactina. Voy a intentar explicarlo desde lo que yo considero el mecanismo más improbable a lo más probable:


  • Bombas de expulsión del antibiótico. La teixobactina actúa en el exterior de la célula, no en su interior, así que este tipo de resistencia no puede darse. Es una típica resistencia para antibióticos que inhiben la síntesis proteica.

  • Resistencia por alteración de la diana por mutación genética. Muy improbable. Un ejemplo lo tenemos en algunos resistentes a la penicilina. Los beta-lactámicos actúan mediante su unión al centro activo de la enzima que polimeriza el peptidoglicano. Si sucede una mutación que afecta a la estructura del centro activo de forma que evita que se una la penicilina ya tenemos un resistente. Pero un lípido no puede modificarse por una mutación genética como le puede ocurrir al centro activo de una enzima. 

  • Resistencia por alteración de la ruta metabólica Muy improbable. El ejemplo son los resistentes a las sulfonamidas, antibióticos que inhiben la ruta de síntesis del ácido fólico. Lo que hacen las cepas resistentes es tomar el fólico del hospedador. La ruta de síntesis del peptidoglicano es una de las más conservadas en todo el dominio Bacteria. Además la teixobactina actúa sobre un transportador, no sobre una enzima metabólica. 

  • Resistencia por entrada alterada Poco probable. Como hemos visto la pared celular de los Gram negativos tiene una membrana externa que impide que la teixobactina llegue a la membrana plasmática. En los Gram positivos no existe esa membrana, sin embargo es cierto que algunos de ellos presentan cápsulas polisacarídicas a veces extraordinariamente complejas, como es el caso de las micobacterias, y quizás podría darse ese caso. Pero que yo sepa no ha sido descrito un mecanismo de este tipo en Gram positivos 

  • Alteración enzimática de la diana Poco probable. Este es el mecanismo de resistencia a la vancomicina. Si nos fijamos en la figura anterior donde se señála el lugar de acción de la teixobactina y de la vancomicina sobre el lípido II veremos que es algo distinto. La vancomicina se une a la cola de aminoácidos unidos al disacarido de acetil-glucosamina y acetil murámico,(el monómero del peptidoglicano). En la resistencia a la vancomicina hay unas enzimas (VanA, B y C) que modifican algo las cargas de ese monómero, de manera que la vancomicina no se une, pero el monómero puede ser usado en la polimerización del peptidoglicano. La teixobactina se une a la cabeza polar del lípido transportador. Si se modifica dicha cabeza a lo mejor la teixobactina ya no se une, pero a lo mejor el lípido ya no puede cumplir su función. 

  • Degradación o alteración enzimática del antibiótico La más probable en mi opinión. Es el caso de las betalactamasas que destruyen a las penicilinas. Como se ha señalado antes la teixobactina es un depsipéptido macrocíclico, pero no deja de ser un péptido. Y las actividades enzimáticas que destruyen los enlaces peptídicos son muy frecuentes en la naturaleza. De hecho, una de las críticas que se ha hecho al trabajo ha sido la de no comprobar si había resistentes a la teixobactina en el mismo suelo de donde partió la muestra. Normalmente si encuentras un antibiótico en un sitio, encuentras al resistente en el mismo lugar.


Esperemos que efectivamente no les sea fácil desarrollar resistencias contra la teixobactina a las bacterias patógenas sensibles a ella. Como ya hemos dicho en otras ocasiones, la humanidad necesita nuevos antibióticos.



(*) En inglés teixobactin se pronuncia Tayco-back-tin, y es una referencia a "adelgazar a los ácidos teicoicos". El nombre de Eleftheria terrae significa "libre de la tierra" y hace referencia a la manera en que ha sido cultivada gracias al iChip.


Esta entrada participa en la XLIII edición del Carnaval de la Química alojado en el blog La Ciencia de la Vida