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viernes, 28 de diciembre de 2012

Mazapán microbiológico



Recientemente estuve tuiteando con @Micro_Gaia y con @Bioamara sobre el tema de los adornos navideño-microbiológicos. Y pensé que este blog debía de realizar alguna aportación. Como en otras navidades, con la colaboración de mis niñas y bajo la atenta dirección de su abuela toledana, me puse con las manos en la masa, literalmente hablando. Tras hacer el mazapán, mis niñas se encargaron de elaborar las figuritas y realizaron algunas particularmente "virales" y "microbiológicas".

Felices fiestas y feliz 2013


viernes, 21 de diciembre de 2012

Cine y bichos: Cuando los microbios son los buenos




Pensaba hacer una entrada "Especial Fin del Mundo" comentando las innumerables películas en las que los microorganismos han supuesto el fin de la humanidad en el celuloide (la próxima será la de World War Z) pero como nos vamos de vacaciones de Navidad he pensado que mejor voy a dedicar la entrada a aquellas ocasiones en los que los microorganismos han sido los "buenos" de las películas.


Los microbios de Moyashimon. Fuente: Proyecto misumi


Y es que el 7º Arte ha sido uno de los principales responsables de que a unos bichitos tan simpáticos como los de arriba les tengamos una manía y un miedo irracional. Sin embargo hay unas pocas películas en las que los bichitos han sido los héroes que han salvado a los protagonistas cuando todo parecía perdido, o al menos les han echado una manita. No son muchas, pero aquí están.

El primero de nuestros "buenos chicos" es el germen de la malaliptacopterosis, que aparece en la película "Merlín el encantador" y que es la forma que adopta el mago para derrotar a la temible Madame Mim. En el vídeo podemos ver los variados síntomas que produce dicha enfermedad.




También nuestra vieja amiga Escherichia coli tuvo su momento de gloria en la serie de dibujos animados "Érase una vez la vida". En el episodio dedicado a la digestión las E. coli eran como una especie de "ganado" responsable de producir vitaminas esenciales para la dieta, y de contribuir a la defensa evitando la colonización intestinal secretando colicinas que destruían a los patógenos.




Sin embargo la cinta "Osmosis Jones" no estuvo a la altura de las dotes interpretativas de los microbios que aparecían en su reparto. En esta producción animada sobre una pareja-de-policías-colegas-estilo-arma-letal las bacterias y los virus hacen el papel de delincuentes y mafiosos. Incluso tenemos la típica escena de tiroteo en la discoteca de moda llamada "The Zit" (El Grano) y que está llena de patógenos marchosos y enrollados. También aparece el típico soplón interpretado por un virus usado en una vacuna antigripal que se gana la vida con las peleas clandestinas de varicela (chicken-pox fights).




En otras ocasiones los microbios hacen el típico papel de moco asqueroso pero milagroso. Aquí tenemos dos variantes. Una es la de servir de alimento base en un futuro distópico, como es el caso de la cinta "Cuando el mañana nos alcance" a la población de una Tierra superpoblada se la alimenta a base de unas galletitas de Soylent Green, que se supone que está elaborada a base de algas unicelulares marinas. Pero sin duda es más famosa la secuencia de "Matrix" del desayuno de los campeones que le dan al recién despertado Neo a base de proteína unicelular .




La otra variante del papel mucoso es la que aparece en "Shorts, la piedra mágica". En esta floja película infantil, los microbios son la base de un tipo de biobatería capaz de producir energía a base de ¡¡¡amplificar nuestra energía mitocondrial !!!, así que tras pringarse bien y darse las manitas para formar un círculo de energía consiguen que la piedrecita de marras no acabe provocando un desastre global.



Y para terminar vamos a hablar de la película donde los microbios hacen de salvadores del mundo como Dios manda. Y es que el final de "La guerra de los mundos" es el mejor ejemplo de un final deus ex machina. Tanto la versión de 1953 de Byron Haskin, como en la más reciente de Steven Spielberg, se conservan las palabras del libro de H.G. Wells tanto al principio de la cinta - Nadie hubiera creído que en los primeros años del siglo...-, como en su final -fueron destruidos por las criaturas más diminutas que Dios, en su infinita sabiduría, puso sobre la Tierra. Personalmente me gustan mucho las secuencias iniciales y finales de la versión de Steven Spielberg (esta última está en idioma checo, por eso he puesto los textos antes). De hecho, es la versión moderna la más fiel a la obra original. Pero la versión de Haskin tiene muchos detalles curiosos. Por ejemplo, el protagonista es un físico del proyecto Manhattan que siempre actúa de manera lógica y racional. Cuando con el resto de científicos comprueban que las armas nucleares no hacen mella en los marcianos es entonces cuando se plantean si no será posible desarrollar algún tipo de arma biológica contra ellos. También es de destacar que en la película se muestra que el esfuerzo colectivo de los científicos es la última esperanza de la humanidad. Una lección que debería aprender más de uno.






Feliz Navidad para todo el mundo.

Esta entrada participa en el XIX carnaval de la Biología que se celebra en La fila de atrás, en el XXXVII carnaval de la Física que se celebra en High Ability Dimension, en el XX carnaval de la Química que se celebra en La ciencia de Amara y en el III carnaval de las Humanidades cuando haya un blog que lo aloje.

jueves, 13 de diciembre de 2012

Cómo convertir a uno de tus peores enemigos en uno de tus mejores aliados

Emma Whitehead, a la izquierda durante su tratamiento en el hospital, a la derecha con su madre en la actualidad. Fuente: The New York Times


Estos días la noticia que ha aparecido en bastantes medios de comunicación ha sido la curación de Emma Whitehead, una niña norteamericana de 7 años que ha sido tratada de su leucemia linfoide crónica con un nuevo tipo de terapia. En realidad Emma no ha sido la primera paciente curada usando esta nueva técnica. Hay una docena de pacientes que ya han sido tratados, siendo el primero de ellos William Ludwig, un funcionario de prisiones jubilado de 65 años. Pero lo más llamativo de esta nueva terapia es la herramienta que se ha usado: se trata nada más y nada menos que del VIH, sí, el virus del SIDA.

Todos sabemos que el VIH ataca a las células del sistema inmune. En concreto un tipo de células denominadas linfocitos T CD4, que podríamos decir que son como los directores de orquesta de nuestras defensas. El VIH es capaz de meter su genoma dentro de los cromosomas del linfocito. De esa forma, los genes virales son expresados por la maquinaria celular del linfocito para hacer nuevos virus. Pues bien, esa propiedad es la que han aprovechado un grupo investigador de la Universidad de Pennsilvania liderado por el doctor Carl June para desarrollar la nueva terapia antitumoral.

Los científicos han manipulado el VIH de la siguiente manera. En primer lugar han eliminado todos los genes que le permitirían multiplicarse. Así, cualquier célula infectada no producirá más virus. Pero no le quitaron la capacidad de infectar células T4 ni la capacidad de integrar los genes que porta el virion en los cromosomas de la célula objetivo. En segundo lugar metieron la siguiente información genética en los viriones. Una quimera que codificaba para tres proteínas particulares: un receptor antigénico contra el antígeno CD-19 de los linfocitos B acoplado a los dominios señalizadores de los receptores CD137 y CD-3-zeta. ¿Para qué servía esa proteína quimera tan compleja?

Esquema de la terapia antitumoral utilizada. En primer lugar se modifica el virus VIH para que transporte el gen quimera. En segundo lugar el virus se incuba con los linfocitos T del paciente para así introducir el gen quimera en los cromosomas de la célula. En tercer lugar se vuelven a introucir los linfocitos T en el paciente y estos acaban con todos los linfocitos B, sean estos malignos o no. Finalmente, las propiedad de las células T de multiplicarse permiten que se establezca una "memoria inmunológica" que evita que vuelva a aparecer la leucemia. Como el paciente ya no puede producir anticuerpos al perder sus células B, se le debe administrar inmunoglobulina de forma permanente para evitar infecciones. Fuente: The New York Times


Es más simple de lo que parece. Si uno coge ese virus modificado y lo pone en contacto con un linfocito T4, lo que va a ocurrir es que ese gen quimera se va a introducir en sus cromosomas y va a comenzar a expresarse. Y lo que la expresión de esa proteína le está diciendo al linfocito T es que mate a cualquier célula B que se encuentre, porque todas llevan la proteína CD-19 en su membrana. De hecho, el doctor June describe a los linfocitos T transformados como "serial killers".

Bueno, pues ahora se coge al paciente con una leucemia de linfocitos B. Le sacamos sus células T. Las infectamos con el virus VIH modificado introduciéndoles así el gen quimera. Una vez hecho esto se reinyectan las células T modificadas en el paciente y las dejamos actuar. Se calcula que cada célula T modificada es capaz de eliminar a 1000 células tumorales. En unos cuantos días habrán acabado por completo con todas las linfocitos B presentes en el paciente. Y lo mejor de todo es que estas células T modificadas producen “memoria inmunológica” por lo que el paciente quedará protegido permanentemente contra la leucemia.

Fotograma del VÍDEO en el que se ve como un linfocito B que expresa la proteína verde fluorescente (GFP) es atacado por un linfocito T modificado. Fuente: The New York Times


¿Y los “peros”? Pues hay unos cuantos, aunque afortunadamente no son insalvables. El primero de todos es que la actividad destructora de las células T puede afectar a otros tejidos. Por un lado producen una gran cantidad de citoquinas de efecto inflamatorio (la llamada tormenta de citokinas) y por otro, la gran cantidad de productos de desecho originados al destruir las células tumorales pueden causar toxicidad hepática y renal. En el caso de Enma lo que se encontró es que los niveles de interleuquina-6 (IL-6) se habián disparado a valores 1000 veces superiores a lo normal. Eso provocó que todo su cuerpo se hinchara, tuviera convulsiones y que alcanzara los 40º de fiebre (los médicos llaman a esta fase baked and shaked) . Afortunadamente, existe un medicamento que anula el efecto de la IL-6, (el tocilizumab un tipo de anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de la IL-6), por lo que Emma pudo recuperarse.

Metabolitos producidos tras la masiva destrucción de células tumorales en un paciente. Se muestran los niveles de creatinina, ácido úrico y Lactato Deshidrogenasa (LDH) desde el día 1 hasta el día 28 después de la primera inyección de linfocitos T modificados en un paciente. El pico coincide con la hospitalización por el síndrome de lisis de tumor. Fuente: Porter et al. (2011)


En un caso, una de las pacientes tratadas no sobrevivió debido a que las células T atacaron las células pulmonares. Otro inconveniente es que las células T no solo acaban con las células B malas, también acaban con las células B buenas. Y las células B son las responsables de producir anticuerpos. Por eso a los pacientes hay que suministrarles inmunoglobulinas de manera permanente. Hay otro inconveniente: el tratamiento no ha funcionado en todas las ocasiones. Hasta la fecha se han curado completamente tres adultos. Otros cinco pacientes han mejorado pero no han sido curados del todo. Finalmente en dos pacientes el tratamiento no funcionó en absoluto.

Biopsias de un paciente teñidas de manera que se destaquen los linfocitos B (es una tinción específica contra CD20). La infiltración de la leucemia se observa antes del tratamiento y está ausente después del tratamiento. En las imágenes de tomografía computerizada que se muestran debajo se observa como han desaparecido las linfoadenopatías. Las flechas y los círculos señalan las posiciones de las masas tumorales antes y después del tratamiento Fuente: Kalos et al. (2011)


Aún así los resultados han sido tan espectaculares que la compañía Novartis va a invertir 20 millones de dólares en el desarrollo de esta terapia porque consideran que esta estrategia puede ser el futuro de los tratamientos anti-tumorales. Curiosamente esa decisión ha sorprendido a los investigadores, porque esta estrategia implica que hay que transformar las células T de cada paciente. Este método no consiste precisamente en desarrollar un producto genérico como la Viagra que puedan tomar millones de personas.

Pero de acuerdo con Hervé Hoppenot , presidente de la sección de oncología de Novartis, esta nueva estrategia es compatible con una actividad comercial. Van a apostar por tratamientos que tengan un gran impacto sobre un pequeño grupo de pacientes. La ventaja es que este tipo de tratamientos a pequeña escala puede ser aprobado por la FDA o por otras agencias mucho más rápidamente que si tienes que hacer un tratamiento que requiera un gran número de estudios clínicos caros y con resultados que pueden no ser positivos. Ciertamente, los tratamientos personalizados serán muy caros por paciente. Se calcula que el monto total de curar ha Emma ha sido superior a 20.000 dólares. Pero como siempre todo es relativo. La terapia alternativa a este tipo de cánceres es el trasplante de médula ósea y puede llegar a ser 10 veces más caro. De todas formas los propios investigadores reconocen que todavía hay unos cuantos aspectos que deben de ser estudiados, sobre todo encontrar el porqué en algunos pacientes funciona y en otros no.

Quién nos iba a decir que el virus del SIDA iba a convertirse en uno de nuestros mejores aliados contra el cáncer.



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Kalos M, Levine BL, Porter DL, Katz S, Grupp SA, Bagg A, & June CH (2011). T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Science translational medicine, 3 (95) PMID: 21832238

Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, & June CH (2011). Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. The New England journal of medicine, 365 (8), 725-33 PMID: 21830940

miércoles, 21 de noviembre de 2012

La paradoja del dedo de Hume

Primer plano del dedo gordo del pie de la estatua de David Hume. Colección personal del autor.


Si uno va a Edimburgo, probablemente visitará la calle conocida como Royal Mile. Es el equivalente a la Rambla de Alicante o a la Gran Vía de Madrid. Al comienzo de dicha calle podrá observar una imponente estatua de bronce dedicada al filósofo David Hume. La gran figura de color verde muestra a un Hume extremadamente serio, cubierto con una toga que deja ver su torso desnudo y sosteniendo un libro. Pero probablemente lo que más llame la atención es el dedo gordo de su pie derecho: es de un brillante dorado y está completamente pulido.

David Hume fue un pensador escocés del siglo XVIII. Junto con John Locke y George Berkeley forma la terna filosófica que dio lugar a lo que se llamó Empirismo Británico. Hume era un escéptico que luchó durante toda su vida contra la superstición y está considerado como uno de los pilares del actual pensamiento científico occidental. Su obra más importante se titula "Tratado de la naturaleza humana" y en ella intenta crear una ciencia del hombre que examinaría las bases psicológicas de la naturaleza humana. Según Hume no existían las ideas innatas y el conocimiento se adquiría a través de la experiencia. Se opuso vehementemente a los racionalistas como el filósofo Descartes. Para Hume, era el deseo, más que la razón, lo que gobernaba el comportamiento humano. Una de sus frases más celebres es Reason is, and ought only to be the slave of the passions (La razón es, y solo debería ser, la esclava de las pasiones).

Retrato de David Hume realizado por Allan Ramsay en 1766. El filósofo tenía entonces 55 años. No cabe duda de que parece mucho más simpático que el personaje representado en la estatua. Origen de la imagen: Wikipedia


En 1995, es decir hace tan sólo 17 años, se erigió dicha estatua. ¿A qué se debe que su dedo gordo del pie derecho esté tan brillante y pulido? Pues porque la gente lo toca. Pero hay otras estatuas en Edimburgo y ninguna de ellas tiene alguna de sus partes tan brillantes y pulidas. Cuando pregunté en la oficina de turismo el porqué de dicho pulido tan selectivo la señorita me dijo con un fuerte acento escocés -Oh! That's the lucky toe!- (Traducción: ¡Ese es el dedo de la suerte!). Resulta que desde que se inauguró la estatua los estudiantes de filosofía van a tocar el dedo gordo del pie de Hume con la esperanza de que algo de su conocimiento se transfiera a sus mentes y tener suerte en los exámenes. Resumiendo, uno de los principales pensadores escépticos ha acabado siendo el objeto de una superstición contra las que tanto luchó en vida.

Esta historia viene al caso porque ayer leí un interesante ensayo en la revista Trends in Microbiology titulado “Science denial: a guide for scientists”. Está escrito por Joshua Rosenau del National Center for Science Education estadounidense y es una guía para debatir con aquellos que niegan las evidencias científicas y creen en las modernas supersticiones, como por ejemplo los defensores de la homeopatía, los que niegan la evolución o los que afirman que las vacunas son peligrosas y no previenen las enfermedades.

Lo que yo he sacado en claro de dicho ensayo es que es mejor persuadir que enfrentar. A veces se olvida que muchas evidencias científicas parecen contrarias al sentido común. Imaginemos a cualquier persona del siglo I al que le decimos que la tierra es redonda. Seguramente nos tomaría por locos. Pues algo parecido ocurre ahora con los avances antes mencionados. Actualmente hay muchas personas que viven en comunidades para los que la negación de la evidencia científica puede ser una muestra de la identidad de grupo, por lo que para ellas el riesgo de ostracismo social dentro de su grupo es probablemente más costoso que cometer un error científico garrafal. Los científicos y los divulgadores científicos deben de tener en cuenta esa circunstancia cuando tratan de captar la atención de esas audiencias tan peculiares.

Árbol evolucionista desde el punto de vista "creacionista". Según esa doctrina el origen de todos los males de la sociedad. El ingeniero creacionista Richard Elmedorf piensa que si la evolución es destruida, sus ideas caerán. Origen de la imagen: Trends in Microbiology


Si uno intenta divulgar la ciencia a esos grupos de manera agresiva, como por ejemplo usando parodias o bromas contra esos grupos, probablemente será rechazado. Existe otra opción que es divulgar a través de aquellos que puedan compartir una cierta identidad social con ese grupo. Esos "mensajeros"(sic)que pueden tener una opción de romper a través de esos grupos de "negacionistas científicos" son los que comparten una cierta identidad social con ellos. De hecho, la mera existencia de esas personas ya socava la creencia de que un individuo que pertenezca a ese grupo no puede aceptar la ciencia. Cuando ellos discuten cómo acomodan su entendimiento científico y su identidad social están presentando una ruta hacia la aceptación de la ciencia por el resto del grupo.

En el artículo se habla del ejemplo de Francis Collins, antiguo director del proyecto Genoma Humano y actual director del National Institutes of Health de los Estados Unidos. Collins es un cristiano evangélico pero él ha hablado en numerosas ocasiones en apoyo de la Evolución o de la investigación con las células madres. Para Collins, el problema no es "Soy cristiano evangélico, No puedo aceptar la evolución", sino "Soy cristiano evangélico, ¿cómo puedo aceptar la evolución?". Este tipo de razonamiento puede ser aplicado para otros grupos, así por ejemplo podríamos rehacer la pregunta de esta guisa: "Soy ecologista ¿cómo puedo aceptar los transgénicos?"

Resumiendo, mejor convencer que ridiculizar.

Post scriptum: Hoy nos hemos desayunado con la noticia de que cada vez hay menos estudiantes que eligen estudios científicos en Europa (en 10 años hemos pasado de un 24,4% al 21,4%), cuando el objetivo de la UE para esa década era incrementar los porcentajes en un 15%. O sea, en lugar de ir hacia delante hemos ido hacia atrás. Eso significa que estamos haciendo algo rematadamente mal (me incluyo porque soy docente y seguro que algo de culpa tengo).

Esta entrada participa en el XVIII carnaval de la Biología alojado en Ameba Curiosa y en el II carnaval de las humanidades que organiza Leet Mi Explain

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Rosenau, J. (2012). Science denial: a guide for scientists Trends in Microbiology, 20 (12), 567-569 DOI: 10.1016/j.tim.2012.10.002

lunes, 12 de noviembre de 2012

Breaking Bad: Got Flu? La metanfetamina reduce la replicación del virus de la gripe A



Si un día la policía pilla a Walter White, el personaje principal de Breaking Bad, el artículo publicado en PLOS ONE podría permitir a su abogado desarrollar una línea de defensa bastante curiosa:Señoría, mi cliente no estaba traficando con drogas, estaba vendiendo un antigripal muy efectivo.

Estructura de la Metanfetamina. Fuente: Wikipedia


El descubrimiento ha sido llevado a cabo por tres investigadores taiwaneses: Yun-Hsiang Chen, Kuang-Lun Wu, y Chia-Hsiang Chen. El problema que habían abordado era el siguiente. La metanfetamina (meta) es una droga adictiva que afecta a unos 35 millones de personas en todo el mundo. Además de los grandes daños neurológicos que causa, el consumo de meta también disminuye la efectividad del sistema inmune, por lo que es un factor de riesgo en infecciones como el VIH o el virus de la hepatitis C. Así que se preguntaron que pasaría con el virus de la gripe, uno de los principales virus pandémicos. Este virus infecta el epitelio pulmonar y la forma de administración de la meta es por inhalación. ¿Se facilitaría la transmisión vírica? ¿se desarrollarían peores síntomas gripales en los drogadictos?

Para responder a dichas preguntas tomaron unos cuantos cultivos de células epiteliares de pulmón (línea A549) y las expusieron a metanfetamina. Luego las infectaron con virus de la gripe A/WSN/33 (H1N1). Tras un tiempo, analizaron el número de virus producidos en la progenie, la expresión de proteínas virales, y la expresión de proteínas celulares "defensivas" como el interferon. La sorpresa fue que se encontraron con que la metanfetamina disminuía la propagación del virus y la susceptibilidad de las células a ser infectadas. Observaron una disminución significativa en la síntesis de proteínas virales que no era debida a una acción de la respuesta por interferón en las células hospedadoras, lo que indicaba que la meta interfería directamente con el ciclo del virus.

La metanfetamina reduce la formación de halos de lisis en un cultivo de células del epitelio de pulmón. Las células se incubaron con distintas concentraciones de meta y luego fueron infectadas con un virus dela gripe H1N1. En A podemos ver el aspecto de las placas en el que puede observarse que el número de calvas disminuye y son más pequeñas a las dosis más altas de meta. En B se muestra el gráfico que recoge el número relativo de calvas virales producidas en los cultivos semejantes a los mostrados en la fotografía superior. En el cultivo control no se añadió meta. Fuente: Chen et al.


El mecanismo molecular concreto de la interferencia con la replicación del virus no está claro. Los autores especulan con que la meta al ser metabolizada en los lisosomas celulares provoca una alcalinización en el interior de dichas vesículas y que quizás eso sea la causa de que se altere el ciclo viral, ya que el virus también "pasa" por dichas vesículas, pero reconocen que deben de hacerse más estudios para caracterizarlo. Lo que está claro es que este estudio ha abierto una nueva línea para buscar o desarrollar compuestos similares a nivel estructural para que puedan ser desarrollados como antivirales.


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Chen YH, Wu KL, & Chen CH (2012). Methamphetamine reduces human influenza a virus replication. PloS one, 7 (11) PMID: 23139774

jueves, 8 de noviembre de 2012

Vida = Nutrición + Relación + Reproducción + Evolución + ... Cooperación

La bacteria Azoarcus tolulyticus. Fuente: Microbezoo


De niños nos suelen enseñar que las funciones básicas de la vida son la nutrición, la relación y la reproducción. Posteriormente aprendemos que además hay que añadir la evolución. Bueno, pues hay un nuevo término en la ecuación: la cooperación.

Cuando en un contexto biológico nos hablan de cooperación inmediatamente pensamos en las simbiosis como la del cangrejo ermitaño y la anémona, o la formada entre hongos y algas en los líquenes. También podemos pensar en términos cooperativos cuando hablamos de la evolución desde los organismos unicelulares a los multicelulares. Estos últimos presentan diversas ventajas adaptativas como por ejemplo la división de tareas: tubo digestivo, neuronas, músculo, gametos, etc. Incluso podemos llegar a pensar en cooperación y reparto de tareas a nivel intracelular. Así, el DNA porta la información genética, las proteínas son las que levan a cabo las reacciones catalíticas, y los lípidos los que forman membranas. Esta claro que la cooperación permite el desarrollo de la complejidad.

Es evidente que un ser vivo "hace" una serie de cosas que lo diferencian de la materia inanimada. Así que es lógico asumir que el primer ser vivo que apareció en este planeta hace unos cuantos miles de millones de años también hacia lo mismo que los actuales. Pues bien, parece ser que también presentaba la capacidad de "cooperación" como una propiedad intrínseca.

Uno de los actuales hipótesis que intentan explicar cómo pudo surgir la vida en este planeta es la conocida como "mundo RNA". La molécula de RNA es capaz de realizar dos funciones vitales al mismo tiempo: puede almacenar información genética y puede realizar funciones catalíticas como ribozimas. Durante un periodo de la historia de este planeta había moléculas de RNA capaces de auto-replicarse y que mutaban evolucionando hacia formas con una mayor eficacia autorreplicativa. Con el tiempo el papel de guardián de la información genética pasó al DNA y las funciones catalíticas a las proteínas. El RNA se quedó como una especie de Caronte conectando a ambos mundos (o de "chico de las fotocopias" si queremos expresarlo de manera más prosaica).

Sic transit gloria mundi a escala molecular. Origen de la imagen: Universidad Berkeley


Evidentemente, aún quedan muchas lagunas por rellenar en esa hipótesis. Se comienza a entender como pudo haber sido la química prebiótica que diera lugar a los nucleótidos, los monómeros del RNA, y como estos podrían haber formado pequeños polímeros. A nivel experimental, la selección del RNA más eficiente en un proceso de replicación fue comprobada gracias a los experimentos con el fago Qb realizados por Manfred Eigen y su grupo. Simplemente ponían en un tubo unas cuantas moléculas de RNA con diferentes secuencias, replicasa del fago y nucleótidos. Según las condiciones de replicación unas veces la secuencia más eficiente era una y otras veces era otra. Era un ejemplo perfecto de Selección Natural bioquímica en un tubo de ensayo. El pequeño RNA viral se comportaba como un auténtico "gen egoista".

El significado evolutivo de los experimentos de Manfred Eigen. Tenemos una población diversa de moléculas de RNA (1). Se seleccionan aquellas capaces de hacer alguna función (2) y se replican (3). Poco a poco se va consiguiendo que toda la población de RNAs tengan la misma secuencia y funcionalidad (4 y 5). Hacer CLICK en la imagen para ampliarla. Origen de la imagen: Universidad Berkeley


En los experimentos de Eigen, el RNA no se auto-replica, necesita una enzima de naturaleza proteica. Y aquí es donde aparece un problema por ahora no resuelto. Un RNA con actividad de ribozima capaz de auto-replicarse requiere una molécula larga y compleja, mucho más de lo que parece posible con los actuales conocimientos de química prebiótica. Además hay otro problema, un RNA auto-replicante debe poseer una tasa de mutación lo suficientemente baja como para no perder la información que porta y al mismo tiempo competir por los recursos contra otros RNAs "parásitos" que se puedan aprovechar de sus habilidades.

Un reciente trabajo publicado en Nature parece haber encontrado una respuesta al problema. En el escenario propuesto, los RNAs auto-replicantes no solo hacen copias de si mismos (egoísmo molecular), sino que también son capaces de actuar sobre otros "RNA replicadores" estableciendo un hiperciclo. Esa propiedad física surge de manera espontánea, no hace falta diseñar a las moléculas para que lo hagan. El sistema experimental utilizado ha sido una ribozima de la bacteria Azoarcus, que tiene la capacidad de autoensamblarse cuando es fragmentada. Esta ribozima puede mutarse de manera que puede haber variantes "egoístas" que sólo autoensamblan los fragmentos suyos y no los de otra variante. O también pueden aparecer diferentes variantes de fragmentos de dicha ribozima que pueden actuar de forma cooperativa sobre otras variantes. Es decir, la ribozima 1 ayuda al ensamblaje de la ribozima 2, la cual actúa sobre el ensamblaje de la ribozima 3 y esta a su vez ayuda al ensamblaje de la ribozima 1.

La aparición de un hiperciclo. a, Una molécula replicadora primordial (R) aumenta su propio autoensamblaje a partir de moléculas usadas como sustrato (S) en un ciclo autocatalítico simple (comportamiento replicativo egoista). a Como la replicación es imperfecta aparecen mutaciones lo que significa que la molécula original se diversifica y tendremos un grupo de moléculas autorreplicantes relacionadas entre si, cada una promoviendo su propia síntesis, pero también la de las otras. La introducción de preferencias (bias) en la especificidad de los replicadores da estructura a la red y puede llevar a subsistemas egoístas (c) o a hiperciclos cooperativos (d). Esos hiperciclos son autocatalíticos desde un punto de vista global, pero son mucho más resistentes a la acumulación de mutaciones, permitiendo a los replicadores especializarse y adquirir nuevas funciones. Las flechas rojas gruesas indican incremento de eficacia en el ensamblaje de los replicadores, las flechas punteadas decrecimiento. Fuente: Nature


Lo que han encontrado es que si se establece uno de esos hiperciclos cooperativos, los RNAs que forman parte de ellos pueden desplazar por completo a los RNAs que sólo se autoensamblan de manera egoísta. Es decir, la cooperación molecular entre fragmentos pequeños de RNA puede ayudar a la aparición de más largos y complejos RNAs. Y esto es una propiedad física intrínseca a este tipo de sistemas autoorganizativos. Como siempre ocurre en Ciencia, una buena respuesta genera un montón de nuevas preguntas. Por ejemplo ¿cómo estas redes cooperativas se desarrollan en el tiempo? ¿la complejidad de un hiperciclo aumenta con la eficiencia que muestra, o se simplifica? ¿cómo interaccionaban esos RNA prebióticos con otras moléculas de su entorno? ¿cómo competían con otros RNAs? y evidentemente ¿cómo surgió el primer hiperciclo de RNAs?

Diseño de ribozimas con actividad recombinasa capaces de realizar un ensamblaje covalente cooperativo de forma espontánea a partir de fragmentos. A la izquierda se muestra la estructura secundaria de la ribozima de Azoarcus que puede ser fragmentada en tres regiones para obtener así cuatro oligómeros (X, W, Y, Z) capaces de autoensamblarse en una sola molécula de longitud completa. A la derecha se muestra la estructura tridimensional de dichos fragmentos y de la ribozima completa una vez ensamblada. El ensamblaje puede ser de forma espontánea (self-assembly), pero una vez realizado la ribozima ayuda a que se ensamblen más fragmentos de manera más rápida. Fuente: Vaidya et al. Nature.


¿Y por qué tienen que ser tres ó más los componentes de un hiperciclo para que esté funcione mejor? Se pueden establecer hiperciclos de dos. Por ejemplo, la ribozima 1 ayuda a ensamblarse a la ribozima 2 que a su vez ayuda al ensamblaje de la ribozima 1. Un hiperciclo tan simple también es estable. Y si dejamos actuar a la evolución lo que se encuentra es que la recombinación comienza a jugar un papel y pueden aparecer moléculas que sean más eficientes en la replicación que las originales. El problema con dos componentes es que hay una restricción ya que nunca se puede dejar de lado las propiedades de auto-replicación y de ribozima, así que el sistema es bastante sensible al efecto de mutaciones que degraden la información genética y que no permitan una de las dos funciones. Un hiperciclo de tres o más componentes permite que haya un mayor número de combinaciones, y por lo tanto más grados de libertad y menor riesgo de que la mutación pueda hacer perder una de las dos propiedades. No solo eso, al haber más jugadores se permite la posibilidad de que incluso aparezcan nuevas propiedades. Es decir, puede empezar a aparecer el reparto de tareas a nivel molecular.

Experimento en el que se hace competir a sistemas "egoístas" (líneas rojas) contra un sistema cooperativo (líneas verdes). El rendimiento de RNA total W•X•Y•Z mide si un sistema es mejor que otro en unas determinadas condiciones. Si los subsistemas se incuban de manera separada (líneas quebradas rojas y verdes) se favorece el comportamiento egoísta. Pero cuando se ponen todos los subsistemas juntos en el mismo tubo (líneas continuas rojas y verdes), lo que ocurre es que el sistema cooperativo es el que compite mejor. Fuente: Vaidya et al. Nature.


Los autores sugieren que el establecimiento de estas redes cooperativas podrían permitir la síntesis de pequeños RNAs gracias a la acción de una ribozima, y a su vez estos pequeños RNAs podrían permitir la replicación de dicha ribozima. Una ventaja de este tipo de sistemas es que no requiere que haya enlaces covalentes para desarrollar grandes estructuras macromoleculares.

Enlaces relacionados: El dilema del prisionero, la cooperación molecular y el origen de la vida en Francis (th)E mule Science's News.

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Attwater J, & Holliger P (2012). Origins of life: The cooperative gene. Nature, 491 (7422), 48-9 PMID: 23075847

Vaidya N, Manapat ML, Chen IA, Xulvi-Brunet R, Hayden EJ, & Lehman N (2012). Spontaneous network formation among cooperative RNA replicators. Nature, 491 (7422), 72-7 PMID: 23075853

martes, 30 de octubre de 2012

De astronautas y microbios



En un futuro puede que exista una tripulación de incompetentes inútiles como los de la nave espacial "Prometheus", pero por ahora los ingenieros y los científicos se están devanando los sesos para evitar que los astronautas que vayan a realizar largos viajes espaciales sucumban ante un peligro muy real, aunque parezca muy pequeño: los microbios.

No es la primera vez que comento en el blog los problemas que suponen las infecciones para los astronautas. La situación es algo parecida a la que sufrían los marineros en los tiempos en que se realizaban largas travesías a vela. No sólo hay que llevar provisiones y agua para varios meses, sino que además hay que estar preparados para las tormentas o para cualquier imprevisto. Uno de los mayores temores era la aparición de una enfermedad lejos de cualquier puerto que podría acabar con todos los miembros de una tripulación.

Una situación similar puede darse en un viaje espacial a Marte. La microgravedad, el estrés y la exposición a la radiación causan alteraciones en el sistema inmunológico lo que provoca que los astronautas sean más susceptibles a las infecciones o a la reactivación de patógenos latentes como el herpes virus. Pero las condiciones que hay en el espacio también afectan a los patógenos, cambiando su virulencia, su cinética de crecimiento, su resistencia al ataque de macrófagos o de sustancias antibióticas y su capacidad de formación de biofilms, lo que supone un riesgo añadido a la salud de los astronautas.

Si añadimos a eso el hecho de que las interacciones entre microbios y astronautas se dan en un lugar pequeño, en el que la microgravedad facilita la formación y persistencia de aerosoles con partículas que pueden contener microbios, por ejemplo las gotitas de un estornudo permanecen flotando horas o días en lugar de caer al suelo, enseguida queda claro que las oportunidades para una contaminación masiva del medio ambiente de una nave espacial son muy elevadas, y ese riesgo sanitario puede poner en peligro cualquier misión espacial de larga duración.

Fuente: Futurity.org


Por si fuera poco, las limitaciones energéticas de una nave espacial impiden que la filtración del aire sea todo lo eficiente que debería ser si se quisiera eliminar a los patógenos aerosolizados utilizando filtros HEPA. Peor aún, dichos procesos de filtración espacial no pueden eliminar vapores producidos por productos desinfectantes de uso rutinario en condiciones terrestres.

El profesor Leonard Mermel, experto en enfermedades infecciosas de la Universidad de Brown, ha trabajado en este tema con la NASA y ha encontrado que en las 106 misiones de la lanzadera espacial se contabilizaron 29 casos de infecciones entre los 742 tripulantes que participaron en dichas misiones. El porcentaje es un 4% y parece pequeño, pero imaginemos que tuviera lugar una infección grave en la misión que se está planeando para enviar seres humanos a Marte. Esta misión durará un par de años y un caso así podría significar la interrupción de la misma, o lo que es peor, la muerte de uno o varios miembros de la tripulación. Mermel, está intentando desarrollar una serie de ideas y protocolos de actuación dirigidos a preparar a los astronautas para prevenir dichas infecciones y mantener a los microbios a raya. Sus conclusiones y recomendaciones han sido publicadas en la revista Clinical Infectious Diseases.

Una de las medidas será vacunar a los astronautas frente a diversos patógenos como la gripe, el meningococo y el neumococo. También se analizará si están afectados por alguna enfermedad latente como la tuberculosis. Además se les proporcionará comida esterilizada por irradiación, pañuelos desinfectantes, mascarillas quirúrgicas, respiradores, una gran variedad de antibióticos y kits de diagnóstico para identificar microorganismos patógenos. Por si no bastara, los astronautas serán examinados antes del vuelo para ver si son portadores asintomáticos de diversos patógenos como ciertas cepas de Staphyloccocus aureus resistentes a los antibióticos. Incluso sus heces serán examinadas para comprobar que no presentan patógenos como Salmonella.

Pero no sólo se está trabajando en el factor humano. Los ingenieros también tienen mucho que decir. Una de las líneas en la que se está trabajando es en la de diseñar un sistema de filtros HEPA que pueda funcionar en las condiciones limitantes de energía presentes en la nave espacial. Otra es en el diseño de los aseos, que deben de tener su propia presión atmosférica negativa para evitar que los microorganismos escapen. El reciclaje y suministro de agua libre de patógenos es otra de las principales preocupaciones. También se ha prestado atención al desarrollo de productos higiénicos para asear las manos que no requieran agua y en el desarrollo de superficies que eviten la formación de biofilms bacterianos. Incluso se incluyen medidas drásticas como la incorporación de una zona de cuarentena donde puedan aislarse a los astronautas enfermos y así evitar el contagio al resto de la tripulación.

sVariables que influyen en el riesgo de infecciones y su transmisión durante un viaje espacial. Fuente: Clinical Infectious Diseases


Pero además de los astronautas, habrá otros pasajeros en el viaje: las bacterias simbiontes. Al parecer, comer comida esterilizada durante dos años no es algo muy saludable para nuestra microbiota intestinal. La ingesta de microbios probióticos estimula al sistema inmune y como se ha indicado al principio, eso es algo muy deseable en estas condiciones. Así que se está trabajando en la manera de llevar “suplementos probióticos” para añadir a la dieta espacial. Incluso también se ha considerado que se lleven cepas de Staphylococcus epidermidis pues este simbionte de nuestra piel evita que sea colonizada por microorganismos patógenos. Ciertamente, los desafíos para la exploración espacial son grandes, pero esperemos que puedan ser solventados.

Esta entrada participa en el XXXV Carnaval de la Física alojado en Noticias del Cosmos, en el XVIII carnaval de la Química alojado en XdCiencia, en el XVII carnaval de la Biología alojado en Pero esa es otra historia... y en el II carnaval de la nutrición alojado en Alimmenta.



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Mermel LA (2012). Infection Prevention and Control During Prolonged Human Space Travel. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America PMID: 23051761


viernes, 26 de octubre de 2012

El Podcast del Microbio se presenta nuevamente a los European Podcast Awards



Una vez más "El Podcast del Microbio" se presenta los Premios Europeos para Podcast en la sección "non profit"

Si crees que se lo merece, no dudes en votarme. Puedes hacerlo aquí, o en el enlace que he puesto en el propio podcast (*). ¡Muchas Gracias

(*)Importante: El sistema de votación solo funciona con Chrome o con Explorer. No funciona si se utiliza Firefox.



miércoles, 17 de octubre de 2012

De tejones y tuberculosis



Seguro que somos muchos los que pensamos que el tejón (Meles meles) es un bichejo muy simpático. Pero claro, nosotros no somos ganaderos británicos. Este depredador es uno de los principales reservorios para Mycobacterium bovis, el patógeno de la tuberculosis bovina, una enfermedad que se estima que causará en Gran Bretaña unos gastos de 1.000 millones de libras (1230 millones de euros) en la próxima década. Por si fuera poco, dicha enfermedad puede también afectar a los seres humanos mediante la ingesta de leche contaminada. Así que no es de extrañar que el gobierno británico haya autorizado medidas de control para eliminar parte de la población de tejones. Pero les ha surgido dos problemas. Uno esperable: los activistas de los derechos de los animales. En Gran Bretaña tienen bastante peso y además de protestar están planeando boicots a los productos lácteos y sabotear las medidas de control gubernamentales. El otro completamente inesperado: algunos de los científicos que habían recomendado las medidas de control ahora se oponen a ellas.



Si hay un problema de salud pública lo mejor es coger a un grupo de científicos y expertos, que hagan un estudio y elaboren un informe recomendando las medidas a tomar. Eso es precisamente lo que hizo el gobierno británico hace una década con el problema de la TB bovina. Las universidades más prestigiosas demostraron más allá de toda duda que los tejones son portadores de M. bovis y que pueden infectar al ganado mediante contacto directo e indirecto. Un porrón de millones de libras se gastaron en un estudio denominado RBCT, para determinar si la matanza de tejones era un medio eficaz para contener la dispersión de la enfermedad y así proteger a las cabañas ganaderas. Tras nueve años de trabajo se finalizó un informe de 287 páginas algunas de cuyas conclusiones fueron publicadas como artículos en Nature.

Vacas infectadas con TB bovina que han sido sacrificadas en Gran Bretaña. Los datos de 2012 son hasta el mes de junio. Fuente Nature


¿Cuál fue la conclusión del estudio? Pues ni sí ni no, sino todo lo contrario. En resumen, los científicos no se quisieron mojar. Según Nature los hechos son los siguientes. Ha quedado demostrado que los tejones, y no el ganado, son el principal reservorio de la enfermedad. Durante una década la tuberculosis bovina ha ido en aumento. El ganado es examinado rutinariamente y las reses afectadas son sacrificadas y destruidas. En el área en la que se llevó a cabo una matanza controlada de tejones se confirmó que la tuberculosis bovina se redujo en un 23%. Sin embargo, las medidas de control utilizadas no eran las más adecuadas ni baratas (eran trampas que no mataban a los tejones) y la zona de estudio no estaba separada de otras zonas por obstáculos geográficos como ríos o montes, así que en las áreas adyacentes se observó un incremento del 25% debido a la migración de los tejones. Al revisar los datos en conjunto, los científicos concluyeron que un control de hasta un 70% de la población de tejones de una gran área podría significar una reducción de un 16% en la tuberculosis bovina.

Efecto del control de la población de tejones en la incidencia de tuberculosis bovina. Las gráficas representan los casos de tuberculosis en áreas en las que se aplicó el control de la población(a) comparado con áreas adyacentes en las que no se aplicó dicho control (b). Los puntos rojos son los casos observados, mientras que la línea negra representa los casos esperados. Fuente: Donnelly et al.


Así que la nueva pregunta es: ¿justifica la reducción de un 16% de TB bovina una matanza tan grande de tejones? Según los defensores de los tejones, no. Para ellos un 16% no es significativo y proponen un mayor control de las reses. Los ganaderos opinan lo contrario y lo exponen con este argumento: ¿diría usted que un incremento de su sueldo en un 16% no es significativo?. ¿Y qué opinaron los científicos? Pues aquí está el problema porque de acuerdo con el editorial de Nature respondieron con un "quizás". En dicha situación, el anterior gobierno laborista decidió que era mejor no tomar ninguna medida de control por el momento.

Unica imagen que he encontrado en la que una página facebook dedicada a las mascotas intenta debatir la cuestión del control de población de tejones. Sólo 2 de los 52 comentarios comprendían la postura de los ganaderos. El resto estaba en contra de la decisión del control de población.


Con la entrada de los conservadores y ante el incremento de la incidencia de la enfermedad, se decidió que la estrategia de control debía de basarse en la caza activa ya que era mucho más barata y efectiva que el trampeo. En julio del año pasado, el Departamento de Medio Ambiente, Alimentación y Asuntos Rurales propuso un plan para la erradicación de la TB bovina en Inglaterra. El plan se diseño de acuerdo con un panel de científicos e incluía una mayor vigilancia de las explotaciones ganaderas y una matanza selectiva de tejones en grandes áreas afectadas por la enfermedad. Se espera con ello frenar el incremento de casos de TB bovina. Los ensayos de esta nueva estrategia se van a llevar a cabo en Somerset y Gloucestershire, áreas mucho más grandes y delimitadas por barreras físicas como ríos y carreteras, lo que restringiría el movimiento de los tejones.

Logo de la asociación de ganaderos que está a favor del control de población de los tejones.


Pero el pasado 14 de octubre un grupo de 31 académicos mandaron una carta al periódico The Observer en el que criticaban dicha estrategia. En primer lugar, la estrategia de control usada en el estudio RBCT, las trampas, era diferente de la estrategia basada en la caza, por lo que alegan que las conclusiones científicas del primer estudio dejan de ser válidas para la nueva situación. Adicionalmente dudan que se pueda alcanzar una reducción del 70% ya que es imposible determinar el tamaño de una población de tejones antes de haberlos matado. Y finalmente alegan que si no se conseguía dicho objetivo, los niveles de TB bovina podrían verse incrementados, ya que los tejones infectados podrían vagar con más libertad. Uno de los firmantes era John Krebs, un zoólogo miembro de la Cámara de los Lores y que previamente había apoyado el estudio RBCT. En sus propias palabras: ellos (el gobierno) dicen que su política está basada en la evidencia científica, pero eso es falso... Ellos creen que deben de hacer algo, y lo más fácil es disparar a los tejones.

Las protestas contra el control de la población de tejones ha unido a diversos sectores de la sociedad británica, incluyendo famosos como Brian May o Richard Attenborough. Fuente de las imágenes: Daily Post, HF y The Telegraph


Esta postura ha provocado frustración en varios de los políticos encargados de tomar las medidas oportunas pues se han sentido traicionados por los científicos. Tal y como reconoce el editorial de Nature la TB bovina sigue en aumento y son ellos los que tienen que tomar las decisiones con los datos científicos disponibles. Según Christl Donnelly, una científica estadística del Imperial College que analizó durante años los datos del estudio RBCT, la Ciencia ha dado muchas respuestas pero muy pocas soluciones claras, algo que precisamente demandan los políticos. Aunque según ella también hay motivos para ser optimistas: granjeros y ecologistas no están cantando la misma canción, pero al menos están mirando a la misma tabla de datos. Por un lado los granjeros se han dado cuenta de la importancia de las medidas de bioseguridad para controlar a la TB bovina. Por otro lado los ecologistas han admitido que los tejones son el principal reservorio de la enfermedad.

Realizado a partir de la noticia Badger battle erupts in England y del editorial de la revista Nature

Actualización: El gobierno británico ha decidido esperar un año para realizar el control de población de los tejones (fuente: Nature)

Esta entrada participa en el XVII Carnaval de la Biología que organiza Pero eso es otra historia...

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Donnelly CA, Woodroffe R, Cox DR, Bourne FJ, Cheeseman CL, Clifton-Hadley RS, Wei G, Gettinby G, Gilks P, Jenkins H, Johnston WT, Le Fevre AM, McInerney JP, & Morrison WI (2006). Positive and negative effects of widespread badger culling on tuberculosis in cattle. Nature, 439 (7078), 843-6 PMID: 16357869

jueves, 4 de octubre de 2012

Tsunami bacteriano


No es la primera vez que hablamos en este blog de Myxococcus xanthus. Esta interesante bacteria social exhibe una panoplia de comportamientos fascinantes lo que hace que sea un organismo modelo en Biología de Sistemas. El último descubrimiento tiene que ver con su capacidad de "hacer olas".

Ciclo biológico de Myxococcus xanthus. En condiciones idóneas, la mixospora germina. La célula vegetativa se mueve mediante deslizamiento y produce una gran cantidad de enzimas extracelulares lo que le permite alimentarse de materia orgánica o de otras bacterias. La población crece en número y se va enjambrando(swarming) gracias a que las células usan un tipo de señal química para coordinarse y mantenerse en contacto físico. Cuando los nutrientes comienzan a escasear, el enjambre comienza a formar olas y a extenderse por sus bordes para así conseguir más nutrientes o presas. Finalmente, el agregado forma un cuerpo fructífero en el que se formaran las mixosporas. Fuente de la imagen: Kaiser D.


Lo que ha encontrado un grupo investigadores de la Universidad de Texas, es como los movimientos individuales de cada una de las bacterias se ven amplificados dentro del enjambre formando olas de gran fuerza que hacen que el conjunto se mueva hacia adelante al unísono. El comportamiento de formación de olas parece estar asociado a la existencia de bacterias-presa. Es decir, si hay comida en el borde de la colonia, el oleaje es mucho más fuerte. Los resultados han sido publicados en PLOS Computational Biology

Imaginemos una célula en el borde de la colonia. Si se mueve hacia adelante probablemente no encontrará a ninguna otra célula de M. xanthus, así que no recibe ninguna señal química y eso le impele a seguir adelante. Pero si se mueve hacia atrás lo más seguro es que se choque con una M. xanthus compañera, así que recibe un estímulo para que se de la vuelta y continúe en dirección contraria. De esta forma el resultado neto es que el enjambre se mueve constantemente en sus bordes.

a: Células de Myxococcus xanthus moviéndose en grupos mediante movilidad social (flecha negra) o moviéndose individualmente (flecha blanca). Las células prefiere seguir las sendas dejadas por otras células. b Un enjambre de M. xanthus mostrando las características olas en el proceso de consumir a un cultivo de Escherichia coli. La longitud de onda de las olas es de 100 micras. c: Detalle de las olas de distinta densidad formadas por las células de M. xanthus. Fuente de la imagen: Zusman et al.


Pero además, puede dar lugar a que el enjambre se auto-organice en unas olas de densidad alterna que muestran un comportamiento de movilidad colectiva oscilante. No es un sistema de reacción-difusión típico ya que las ondas de sentido opuesto no se aniquilan unas a otras, sino que lo que hacen es atravesarse entre si. Este comportamiento de formación de olas (rippling behavoir) puede modelarse matemáticamente en un ordenador y solo necesita tres ingredientes para funcionar:

  1. Cuando dos células chocan físicamente intercambian una señal y una de ellas se da la vuelta.
  2. Un periodo mínimo refractario después del cual una célula que se haya dado la vuelta, no puede dar la vuelta otra vez.
  3. Una interacción física que permita a las células alinearse localmente.


Para comprobar que las predicciones del modelo funcionaban lo siguiente que hicieron fue observar al microscopio la formación de olas en presencia de una bacteria presa (nuestra vieja amiga Escherichia coli). Confirmaron así las relaciones existentes entre la longitud de onda de las olas, el periodo refractario y la velocidad del movimiento celular. Pero además se encontraron con que podían explicar un comportamiento que se había observado. Cuando un enjambre se encuentra con una zona en la que los nutrientes abundan, el movimiento del enjambre se detiene pero la velocidad de formación de olas aumenta debido al incremento de las señales provocadas por el contacto célula-célula. Eso permite que las células depredadoras permanezcan mucho más tiempo en contacto con la presa y se devore eficientemente la comida disponible. También han conseguido demostrar que es imprescindible el contacto físico entre las bacterias para provocar que una se de la vuelta, algo bastante llamativo ya que lo que esperaban era algún tipo de señal química difundible. El mecanismo molecular de este "toque" aún es desconocido, pero resulta bastante interesante pues permitiría diseñar algún tipo de interruptor por contacto para regular funciones en mecanismos nanotecnológicos o en microorganismos diseñados por biología sintética.

Comparación entre la simulación del modelo y un cultivo de M. xanthus. En el tiempo 0 las células están distribuidas homogéneamente. Fuente de la imagen: Zhang et al.


Enlaces relacionados: Micro-Cazadores: la manada de lobos de M. xanthus por Raven en su blog Micro Gaia.

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Zhang H, Vaksman Z, Litwin DB, Shi P, Kaplan HB, & Igoshin OA (2012). The Mechanistic Basis of Myxococcus xanthus Rippling Behavior and Its Physiological Role during Predation. PLoS computational biology, 8 (9) PMID: 23028301

martes, 25 de septiembre de 2012

Phee ɸ Phoh PhuZ: El cuento del fago gigante y la tubulina furtiva

Masters of the Cytoskeleton. Uno de los accesorios del famoso juguete de Mattel era el "Battle Bones", un esqueleto que servía para organizar y transportar a los Masters del Universo a través de terrenos agrestes y llevarlos al combate. De manera análoga, unos recientes artículos han mostrado que determinados fagos codifican para proteínas citoesqueletales que organizan y transportan al DNA viral durante su replicación en el interior de la célula del hospedador.


Continuando con el tema de los virus, reproduzco la traducción de un interesante artículo escrito por Daniel P. Haeusser, investigador postdoctoral del laboratorio de W. Margolin en el Departamento de Microbiología y Genética Molecular de la Facultad de Medicina de Houston en la Universidad de Texas. El artículo se publicó en el blog Small Things Considered dirigido por Moselio Schaechter. Una versión más detallada del mismo puede encontrarse en Current Biology.



Hace unos pocos años atendí a una reunión de la ASM donde un investigador dio una charla sobre un muestreo metagenómico de los bacteriofagos de los océanos. En el típico estilo de dichos estudios, una de las diapositivas mostraba una lista de docenas de genes codificados en esos genomas virales. Con sorpresa noté que uno de ellos era ftsZ, que codifica para el homólogo procariota de la tubulina, responsable de la división celular en bacterias y en varios phyla de las arqueas. Me pregunté: ¿Para qué narices tiene un fago una proteína citoesqueletal? El gen ftsZ se encuentra incluso en los cloroplastos y las mitocondrias de ciertos protistas, pero al menos esos orgánulos tienen una historia evolutiva de haber sido unas células independientes. Pero con un virus no hay un “cito” en el cual colocar una “esqueleto”. Una hipótesis obvia es que el fago puede hacer uso de una proteína parecida a la tubulina dentro de su hospedador para así poder completar su malicioso ciclo reproductivo, pero ¿de qué manera?

Dos recientes estudios (Kraemer et al., and Oliva et al.) en los que se describe y caracteriza a unos homólogos de tubulina codificados por fagos, pueden ayudarnos en la respuesta. Gracias a esos trabajos emerge un modelo general para el papel de estas proteínas en la dirección de la replicación del DNA viral dentro del hospedador y en la proliferación de esos fagos. Curiosamente, los fagos que codifican para esos homólogos de tubulina poseen unos genomas muy grandes, sugiriendo una posible correlación entre un genoma de tamaño gigantesco y la necesidad de un citoesqueleto codificado por el fago.

Figura 1: La superfamilia de las tubulinas mostrando a sus nuevos miembros: PhuZ (verde) y el agrupamiento de Clostridium (azul oscuro) que incluye a la proteína parecida a TubZ del fago c-st. No se muestra el agrupamiento BtubAB (tubulina bacteriana). Fuente de la imagen: Kraemer et al.


Dentro de la super-familia de las tubulinas, los recientemente descritos homólogos virales de la tubulina caen en dos agrupamientos (clusters) filogenéticos únicos (Figura 1). Uno de los agrupamientos contiene a representantes provenientes de cromosomas, plásmidos o fagos del género Clostridium. El homólogo de la tubulina del estudio de Oliva et al. proviene del fago c-st de C. botulinum, un fago conocido por ser el productor de la toxina botulínica. La estructura cristalina de este homólogo de la tubulina revela una gran similaridad con la familia TubZ (figura 2), la cual está involucrada en la segregación de los plásmidos de bajo número de copia en las especies de Bacillus. En este sistema, la cola C-terminal de TubZ se une a Tub R, una proteína adaptadora que también se une a TubS, los sitios centroméricos en el DNA plasmídico.

Como el TubZ canónico, la proteína TubZ del fago c-st se ensambla en dos filamentos helicoidales en presencia de GTP. Además de codificar para un homólogo de TubZ y de TubR, el fago c-st también contiene un nuevo factor llamado TubY que Oliva et al. han caracterizado in vitro, como un fuerte modulador del ensamblaje de TubZ, capaza de despolimerizar y reestructurar los polímeros de TubZ. Ya que el fago c-st se replica como si fuera un plásmido, no debe sorprender que un sistema como TubZRS esté involucrado. Sin embargo, queda por determinar si la proteína TubZ del fago c-st puede formar filamentos in vivo o si este sistema presenta beneficios significativos para la reproducción del fago.

El segundo agrupamiento filogenético de los homólogos de tubulina codificados por fagos has sido bautizado como PhuZ, por “Phage tubulin/FtsZ”. Los representantes de esta familia son fagos que infectan al género Pseudomonas. La proteína PhuZ del fago 201ɸ2-1 que infecta a P. chloraphis es el objeto de estudio de Kraemer et al. Como TubZ, PhuZ se ensambla en presencia de GTP en una hélice con dos filamentos que se parecen a más a la f-actina que a la tubulina. Sin embargo, hay unas notables diferencias entre PhuZ y TubZ (Fig 2). PhuZ carece de una hélice interdominios que está conservada en los otros homólogos de tubulina y que es importante en la polimerización de los mismos. En su lugar, para conseguir la polimerización, PHuZ usa un “parche ácido” al final de su C-terminal. En el modelo propuesto por los autores, seis aminoácidos ácidos de los trece residuos que hay en el extremo C-terminal de un monómero de PhuZ forman un “nudillo” que se encaja en un “parche” básico formado por las hélices H3-5 del monómero adyacente, creando un patrón de superposición en la polimerización. La deleción del nudillo y la creación de mutaciones puntuales en sitios estratégicos anulan el ensamblaje de PhuZ in vitro, lo que apoya el modelo estructural. Así, en lugar de usar el C-terminal para interactuar con otros factores como hacen TubZ o FtsZ, o para aumentar las interacciones laterales, PhuZ parece emplear su cola para auto-interactuar en el ensamblaje de filamentos.

Figura 2: Comparación de las estructuras cristalinas de los distintos miembros de la superfamilia de las tubulinas: (A) El heterodímero de alfa/beta tubulina. (B) El heterodímero BtubA/B. (C) FtsZ. (D) TubZ. (E) PhuZ. (F) TubZ del fago c-st. Cada nombre lleva el enlace al origen de la imagen.


Kraemer et al. consiguieron determinar el papel de PhuZ in vivo de manera admirable. Sobreexpresaron la proteína de fusión GFP-PhuZ y observaron que forma filamentos dinámicos a lo largo de las células de P. chlororaphis (Figura 3). Los autores disminuyeron la expresión de GFP-PhuZ debajo del umbral en el que los filamentos podían observarse e infectaron a las bacterias con el fago 201ɸ2-1. Como resultado, la fluorescencia de los polímeros de PhuZ sólo se pueden formar cuando se sintetiza nuevo PhuZ por el fago. La fotomicroscopía a intervalos reveló que los filamentos de PhuZ se formaban y se mantenían hasta la lisis de la célula hospedadora. Al teñir el DNA se reveló una alta concentración de DNA viral encapsidado que formaba unas estructuras en roseta en medio de la célula con contactos en los extremos de los filamentos de PhuZ (figura 4). Al utilizar mutantes de PhuZ que forman filamentos no-dinámicos se observó que el DNA viral se localizaba erróneamente en los polos, o aparecía disperso en pequeños nucleoides y se reducía dramáticamente el reventón de la bacteria hospedadora durante la liberación de viriones comparado con una expresión de PhuZ normal. Este resultado sugiere que los filamentos de PhuZ ayudan a incrementar el rendimiento de producción de los fagos

Figura 3: GFP-PhuZ se ensambla en filamentos (quizás asociados a la membrana) cuando es sobreexpresada in vivo. Fuente de la imagen: Kraemer et al.


Asi que ¿Qué es lo que hace exactamente PhuZ para facilitar la replicación del DNA y la proliferación del fago? Una posibilidad es que directamente interacciona con el DNA del fago, o indirectamente a través de una proteína adaptadora como lo que hace TubZ con TubR. O el sistema puede ser incluso más complejo. En estudios con el fago ɸ29 de Bacillus se ha identificado una pequeña proteína "coiled coil" llamada p1, que se autoensambla en filamentos y hojas que también parece jugar un papel semejante en organizar la replicación del DNA viral. Además de la proteína p1, el fago ɸ29 expresa proteínas adicionales involucradas en este proceso que se unen al DNA viral y que depende para su localización y actividad, del citoesqueleto bacteriano formado por la proteína MreB. Así que PhuZ puede ser una parte individual de una aparato mucho mayor que incluye otras proteínas del virus y factores del hospedador.

Figura 4: Durante la infección del fago se pueden observar filamentos de GFP-PhuZ formados a cada lado de un nucleoide de DNA viral localizado en el medio de la célula. Las secciones a 450, 600 y 900 nm muestran la estructura en forma de roseta del nucleoide de DNA del fago. Fuente de la imagen: Kraemer et al.


La correlación entre el tamaño del genoma del fago y estas proteínas citoesqueletales codificadas por el fago es tentadora, pero el significado todavía no está claro. ¿Hay alguna necesidad inherente de organizar de una manera mejor un genoma grande dentro del hospedador comparado con uno pequeño? De ser así, ¿por qué debes de llevar tus propias proteínas citoesqueletales en lugar de hacer uso de las que ya tiene el hospedador como hacen muchos virus eucariotas? Quizás, el citoesqueleto del hospedador tenga preferencia por la regulación del ensamblaje del mismo y eso pueda perjudicar el objetivo del fago de lisar la bacteria. En lugar de luchar por el control del ensamblaje del citoesqueleto natural del hospedador, el usar tu propia proteína cuando y donde tú quieras puede ser una solución más sencilla, particularmente cuando tu genoma tiene el espacio suficiente para incluir esa información. Mientras éstas y otras preguntas son respondidas, la familia citoesqueletal seguramente seguirá creciendo, particularmente en la exploración del increíble campo de los fagos.

Esta entrada participa en el XVI carnaval de la Biología alojado en El Blog Falsable y en el XVII carnaval de la Química alojado en Un geólogo en apuros

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Kraemer JA, Erb ML, Waddling CA, Montabana EA, Zehr EA, Wang H, Nguyen K, Pham DS, Agard DA, & Pogliano J (2012). A phage tubulin assembles dynamic filaments by an atypical mechanism to center viral DNA within the host cell. Cell, 149 (7), 1488-99 PMID: 22726436

Oliva MA, Martin-Galiano AJ, Sakaguchi Y, & Andreu JM (2012). Tubulin homolog TubZ in a phage-encoded partition system. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 109 (20), 7711-6 PMID: 22538818