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martes, 10 de noviembre de 2009

Arthromitus, un microorganismo probiótico segmentado

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En el blog se ha comentado más de una vez el papel de los probióticos: las bacterias comensales intestinales importantes en el mantenimiento de la salud humana. Bien, pues por fin se ha conseguido identificar a una especie bacteriana que parece estimular la producción de células inmunes en el ratón. Y ya se sabe que lo que ocurre en las tripas de un ratón, bien puede suceder en las de un humano.

El intestino de cualquier vertebrado, incluidos los seres humanos, está colonizado por cientos de especies microbianas. Mantenemos con ellos una relación simbiótica beneficiosa para ambas partes. Ellos tienen un lugar para vivir y alimento en abundancia. A cambio, nuestro sistema inmune se desarrolla y funciona mejor, evitamos infecciones por parte de patógenos oportunistas y la reparación de nuestras barreras mucosas es más eficiente y rápida. Pero no estaba muy claro como podían realizar esta última parte. Lo que se ha encontrado ahora, es que determinadas bacterias se localizan en zonas específicas del intestino delgado y actúan como un perro guardián que lanza la alerta si algo afecta a las comunidades microbianas locales.




Los distintos tipos de Linfocitos T CD4, las interleukinas que producen y las funciones en las que están involucrados.


Está claro que debe de haber alguna comunicación entre los millones de bacterias comensales de nuestros intestinos y las células del sistema inmune. En el año 1994, los científicos R. Seder y W. Paul describieron los primeros indicios sobre dicha comunicación. Las células del sistema inmune conocidas como linfocitos T CD4, también conocidos como linfocitos Th o T helper (ayudante), adquirían distintas propiedades funcionales en respuesta a las señales recibidas por la microbiota comensal. Hay tres tipos de linfocitos T helper: Th1, Th2 y Th17. Los dos primeros eran conocidos desde hace bastante tiempo y son los principales encargados de lidiar con los microorganismos patógenos intracelulares o con los helmintos (las famosas lombrices o gusanos intestinales). Los Th17 son una clase de linfocitos recientemente descubierta y son llamados así porque secretan Interleukina 17 (IL-17). Estos linfocitos están especializados en la protección de las superficies de las mucosas frente a la invasión por bacterias u hongos patógenos. Además las Th17 están involucradas en las enfermedades autoinmunes por su papel en los fenómenos inflamatorios. Las Th17 son muy abundantes en el tejido intestinal, sobre todo en la llamada lámina propia, donde se acumulan sólo cuando hay presencia abundante de microbiota comensal. Cuando se utilizan ratones sin flora intestinal (ratones GF por Germ Free) se observa que carecen de este tipo de células en sus intestinos. Si se permite la colonización intestinal bacteriana en los ratones GF, se observa la aparición de dichas células al cabo de un tiempo.



Árbol filogenético a partir del 16S rRNA mostrando las diferencias de la microflora intestinal del ileon terminal en los ratones B6 provenientes de Jacksons Laboratory (Rojo) y Taconic Farms (Verde). La flechas indican las diferencias más destacables. En los ratones de Taconic se observa una mayor abundancia de la especie Lactobacillus murinus (94 veces) y del género Arthromitus (40 veces). Fuente: Cell


Pero había una serie de resultados desconcertantes. Por ejemplo, se había observado que una misma cepa de ratón (en concreto la cepa B6) podía tener diferente proporción de células Th17 en sus intestinos dependiendo de la empresa que vendía los ratones. Los animales de laboratorio son criados en instalaciones específicas y en condiciones muy controladas. La misma cepa de roedor puede ser vendida por más de una compañía. Teóricamente todas manejan a sus animales de manera similar y uno esperaría que no hubiera diferencias significativas entre los animales, sobre todo a nivel de microflora intestinal. Pero se encontró que si las había. Los ratones B6 de la compañía Jacksons Laboratory mostraban muchísimas menos células Th17 que los ratones B6 provenientes de la compañía Taconic Farms. Cuando se ponían juntos ratones B6 de ambas compañías, los ratones de la Jacksons desarrollaban sus células Th17 al cabo de pocas semanas. No sólo eso, cuando a los ratones GF se les inoculaba con bacterias intestinales de los ratones B6 de los laboratorios Jacksons no se desarrollaban tantas células Th17 como en otros ratones inoculados con bacterias intestinales de ratones B6 de Taconic Farms. Ambos resultados apuntaban a la hipótesis de que había un tipo particular de bacterias comensales que estimulaban el crecimiento de las Th17.


Profesor Dan Littman



Una colaboración internacional entre distintos grupos investigadores liderados por el Dr. Dan R. Littman del Howard Hughes Medical Institute parece haber encontrado el tipo específico de bacterias que estimulan el crecimiento de las células Th17. Sus resultados se recogen en un interesante artículo publicado por la revista Cell. Comparando la microbiota intestinal de los ratones B6 provenientes de Jacksons Laboratory y de Taconic Farms, encontraron un tipo específico de bacterias presentes en los últimos. El aspecto de estas bacterias es el de unos largos y delgados filamentos con segmentaciones regulares. Por eso se les conoce por sus siglas en inglés: SFB (Segmented Filamentous Bacteria) aunque desde hace tiempo se ha propuesto un nuevo género para denominarlas: Arthromitus, que precisamente significa filamento segmentado.



Comparación del epitelio intestinal de ratones B6 de Jacksons (Jax) y Taconic (Tac). En las fotos de arriba puede distintinguirse a las SFB unidas en el epitelio del ratón Tac. Las fotos de enmedio muestran con detalle a las SFB unidas a una célula del epitelio intestinal del ratón. Las fotos inferiores son un corte comparando el epitelio de un ratón de Jacksons y otro de Taconic con una SFB unida. Fuente: Cell


Los investigadores no se quedaron ahí. Han demostrado también que la inoculación de estas bacterias en ratones GF era suficiente para inducir la producción de células Th17 y que se activase un programa genético proinflamatorio. Ese resultado sugiere que las SFB actúan como un modulador de las diversas respuestas del sistema inmune.



Procesos biológicos específicamente inducidos por las SFB. Las columnas inferiores son procesos inmunológicos. Fuente: Cell



El último paso fue comprobar el papel de estas bacterias frente a la presencia de un patógeno intestinal. Se escogió a la bacteria patógena Citrobacter rodentium, pues es un buen modelo para estudiar las enfermedades causadas por gérmenes como Escherichia coli enteropatógena que puede hallarse contaminando algunos alimentos. Lo que se encontró es que los ratones que tenían SFB en sus intestinos prevenían la infiltración del patógeno en la pared del colon, además de presentar una inflamación más reducida. Es decir, las SFB incrementaban la protección de las mucosas frente a enteropatógenos.




Citrobacter rodentium adherido al epitelio intestinal


El Dr. Littman ve futuras aplicaciones prácticas a estos resultados. Vaticina que la secuenciación del genoma de estos microorganismos podría permitir la identificación de las proteínas o las moléculas responsables de estos efectos. Si se pudiese aislar esas moléculas se podría imitar la presencia de las SFB en el intestino y así fortalecer la resistencia frente a los patógenos. Además este resultado ha dado otra pista sobre otro tipo de patologías. En muchas enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Crohn o la psoriasis, se ha observado un hiperactivación de las células TH17. Dicha hiperactivación causa una inflamación excesiva dañando los tejidos. Una hipótesis es que esa hiperactivación sea desencadenada por la presencia de algún patógeno específico en el intestino que pudiese contribuir al desencadenamiento del síndrome autoinmune.



Primer audio y Segundo audio en "el podcast del microbio".
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