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jueves, 29 de marzo de 2012

¿Cómo buscar nuevos objetivos para un antimicrobiano?

Origen de la imagen: MicrobiologyBytes


Actualmente se han secuenciado más de 800 genomas bacterianos, se han descifrado 430 rutas metabólicas, se han caracterizado 4743 enzimas, y se conoce la estructura tridimensional de 9257 proteínas metabólicas pertenecientes a bacterias. La tecnología computacional permite manejar toda esa gran cantidad de información de manera relativamente sencilla. ¿Y por qué no se utiliza toda esa ingente cantidad de información para diseñar nuevas sustancias antimicrobianas? Por ejemplo contra la bacteria que causa la tuberculosis. Pues lo cierto es que esa tarea no es tan sencilla como parece a simple vista.

Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que causa la terrible enfermedad. Origen de la imagen: MicrobiologyBytes


Los antibióticos son las sustancias antimicrobianas más conocidas. Suelen bloquear algún proceso biológico esencial para las bacterias. Por ejemplo, la penicilina inhibe irreversiblemente la enzima responsable de realizar la última etapa de la síntesis del peptidoglicano, la molécula principal que forma la pared bacteriana. Sin peptidoglicano no hay pared, y sin pared la bacteria muere. Pero a veces ocurre que esas proteínas y enzimas esenciales están muy conservadas en diferentes grupos bacterianos, sean estos patógenos o beneficiosos. Nuestras bacterias de la microbiota intestinal también tienen peptidoglicano, y también se mueren cuando tomamos penicilina. Muchos hemos experimentado diarreas después de un tratamiento prolongado con dichos fármacos, y aquí en el blog hemos comentado un ejemplo en el que tras acabar con los bichos malos, también se acaba con los buenos, y se termina con que el remedio es peor que la enfermedad.

Dianas de diversos antibióticos en el patógeno Mycobacterium tuberculosis. Origen de la imagen:Cowan Microbiology


El matar indiscriminadamente a las bacterias patógenas y no patógenas tiene un efecto adverso adicional. Se incremente la posibilidad de aparición de resistencias a los antibióticos, ya que el efecto de selección del fármaco se produce sobre todas las poblaciones. Si una bacteria simbionte del tracto intestinal desarrolla una resistencia a los antibióticos, la información genética que codifica para ese carácter puede acabar en una bacteria patógena mediante transferencia genética horizontal. Si se consiguiera diseñar una molécula que sólo afectara a los patógenos, se disminuiría la probabilidad de que aparecieran resistencias ya que la selección no es sobre todas la poblaciones de microorganismos, sino sólo sobre los patógenos.

¿Qué se puede hacer? Un grupo de investigadores de la universidad de Jaypee en la India ha intentado utilizar toda esa gran cantidad de información para intentar identificar aquellas proteínas que son esenciales en las bacterias patógenas, pero no lo son en las beneficiosas. O bien, si ambas proteínas esenciales se encuentran en las "buenas" y en las "malas", intentar identificar que dominios o que aminoácidos de su secuencia son distintos en unas y en otras. Este sería el primer paso para desarrollar antibacterianos totalmente específicos para microorganismos patógenos.

Para ello han desarrollado una herramienta informática que han bautizado como UniDrug-Target. Esta herramienta se basa en unos algoritmos que permiten comparar los datos de secuencias peptídicas, dominios proteicos y reacciones metabólicas catalizadas por diversas enzimas. Esas comparaciones permiten construir lo que han dado en llamar redes metabólicas parciales (partial metabolic networks o PMNs). La utilidad de estas redes es que permiten identificar que proteínas son críticas en los procesos metabólicos de un determinado microorganismo, y por lo tanto si se consigue desarrollar un medicamento que las inactive, se puede inhibir a dicho microorganismo.

Ejemplo del análisis de una de las proteínas específicas del patógeno Mycobacterium tuberculosis identificada como gi:15607938 para determinar el grado de conservación a nivel de dominio en la comparación a bajo nivel entre secuencias específicas del patógeno y secuencias de bacterias no-patogénicas. Fuente de la imagen: Chanumolu et al.


¿Cual ha sido la primera bacteria que ha sido analizada de ese modo? Pues Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Koch, ya que supone una auténtica pesadilla para la salud pública de la India, sobre todo por el incremento de cepas MDR, y XDR, y por la reciente descripción de cepas TDR. Al realizar el análisis se han encontrado con 256 proteínas específicas de las cuales 17 son proteínas esenciales que podrían ser el objetivo de nuevos fármacos capaces de combatir a Mycobacterium tuberculosis. Estas proteínas están involucradas en los procesos de iniciación de la infeción, persistencia del patógeno en el organismo y reactivación. Esperemos que el desarrollo de esos nuevos fármacos para combatir la tuberculosis no sea muy largo.

Predicción de un "bolsillo" formado por distintos aminoácidos en una proteína específica de M. tuberculosis que podría ser un objetivo para un antimicrobiano de diseño. Fuente de la imagen: Chanumolu et al.


Esta entrada participa en el XI carnaval de la Biología alojado en Ciencia y alguna otra cosa y en el XIII carnaval de la Química alojado en Curiosidades de un químico soñador y en el VIII carnaval de la tecnología alojado en Los productos naturales ¡Vaya timo!


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Chanumolu, S., Rout, C., & Chauhan, R. (2012). UniDrug-Target: A Computational Tool to Identify Unique Drug Targets in Pathogenic Bacteria PLoS ONE, 7 (3) DOI: 10.1371/journal.pone.0032833