Seppuku bacteriano

Pintura del general Akashi Gidayu preparándose para realizar su Seppuku. Tras haber perdido una batalla en el año 1582, la escena nos muestra al desdichado general escribiendo su poema de despedida, que puede verse en la parte superior derecha. El cuadro fue realizado por Tsukioka Yoshitoshi en 1890. Fuente: Wikipedia

Cuando uno estudia el ciclo celular de nuestra vieja amiga Escherichia coli, se aprende que en condiciones óptimas esa bacteria es capaz de duplicarse en sólo 20 minutos. Tras la división celular no es fácil distinguir entre célula madre y célula hija (pero puede hacerse). Si dejamos pasar 20 minutos más, tendremos cuatro células, y al cabo de otros 20 minutos, ocho. Teóricamente, si hay espacio y comida, una célula va a seguir multiplicándose sin cesar, y ya que no podemos disitnguir a las madres de las hijas, podríamos decir que en cierto sentido es primera célula era inmortal. Y esa suposición podría valer para cualquier organismo unicelular. Para ellos la norma a seguir es "¡creced y multiplicaros!"

Pero en los organismos multicelulares se observa que el crecimiento celular está limitado. De hecho, en el caso de las células humanas (o de cualquier organismo eucariota pluricelular) la programación que poseen no es "crece y multiplícate", sino más bien: "obedece y vivirás, no obedezcas y te suicidarás". Es esencial que cada célula haga lo que tiene que hacer y ninguna otra cosa más. Metaboliza lo que tiene que metabolizar, se diferencia en la célula que tiene que ser (un hepatocito, un fibroblasto, una neurona, etc.) y sólo se reproduce en contadas ocasiones y cuando es requerida a hacerlo. Esto último es muy importante. Si una célula se reproduce sin control lo que tenemos es un tumor. Así que, para evitarlo, hay una serie de "sistemas de seguridad" internos que hacen que si una célula se comienza a descontrolar, se disparen en ella una serie de procesos que conducen a su suicidio. Es lo que se conoce como apoptosis.

Fuente: Velica

Y es que lo importante para una célula perteneciente a un organismo pluricelular es el cuerpo formado por todas ellas, y no la célula individual. Pero si eres un organismo unicelular, tú eres el individuo, así que lógicamente no tienes porque tener esos "sistemas de seguridad" que conducen al suicidio.

Sin embargo, resulta que E. coli, y otras bacterias sí tienen esas rutas para el suicidio codificadas en su genoma. En el caso de E. coli hay dos rutas. Una es la que se encuentra en el operón maz compuesto por los genes llamados mazE y mazF. La proteína MazF es una toxina, mientras que MazE es una antitoxina. MazF es una endorribonucleasa que destruye los mRNA celulares a menos que MazE se una a ella y la inactive. Si por un casual el DNA que codifica para mazE se daña, entonces MazF no tiene quien la inactive y destruye a la célula. La segunda ruta tiene que ver con la respuesta SOS.

Esquema explicativo del sistema MazF/MazE y el factor EDF. Las proteínas MazE y MazF son sintetizadas en el mismo operón. MazE (óvalo verde) se une a MazF (comecocos púrpura) inhibiéndola. Al mismo tiempo, la célula genera el factor EDF, un pentapétido de secuencia NNWNN (molécula que se ve fuera de la célula). Dicho factor se une a MazF impidiendo la unión de MazE. Además los niveles de ambas proteínas se pueden ver afectados por diversas señales de estrés. MazF actúa como una endorribonucleasa que destruye mRNAs, lo que provoca la muerte celular. Fuente: Julia Williams y Paul Hergenrother 2012

La respuesta SOS es un mecanismo para la reparación del DNA. Uno de los componentes principales es una proteína llamada RecA. Cuando hay un daño en el DNA, se dispara la producción de RecA. Si el daño es muy grande, la célula muere. Lo curioso es que se observó que las células morían por una despolarización de la membrana, no porque dejaran de reproducirse. Con el DNA dañado la célula no puede reproducirse, pero eso no significa que se "muera". La célula dañada podría seguir consumiendo y metabolizando la fuente de carbono que tuviera a su disposición. Lo que se ha observado es que cuando hay un gran daño en el DNA, se acumula una gran cantidad de RNA mensajero que codifica para RecA, y esto provoca una despolarización de la membrana que acaba destruyendo la integridad celular y provocando la muerte de la célula. Como la despolarización de membrana también ocurre con las células eucariotas a esta ruta se la denomina ALD por Apoptotic-Like Death

RecA y el sistema MazF/MazE están relacionados. Si se elimina el operon maz y se causa un daño en el DNA de la célula, la acumulación de mRNA de RecA es mucho más rápida y grande, lo que acaba provocando la muerte celular más rápidamente. Si se eliminan tanto el gen recA como el operón mazEF, las células siguen "vivas" durante mucho más tiempo a pesar de que el daño en el DNA no las permita reproducirse, y no sucede ninguna despolarización de la membrana. Podría decirse que esas células son unas "zombies" que lo único que hacen es consumir recursos que podrían aprovechar otras bacterias que sí han podido reparar el daño y por lo tanto podrían reproducirse y dejar descendencia.

Bacteria Zombie. Fuente: Tecnoculto

¿Qué beneficios tiene el suicido para una bacteria? El operon mazEF no sólo inhibe a RecA, también tiene que ver con una pequeño pentapéptido llamado EDF (por Extracellular Death Factor) y que es un intermediario de un proceso de quorum sensing. El EDF es producido por todas las E. coli que están alrededor. Su forma de actuar es unirse a MazF y volverla insensible a la acción de MazE. Si hay suficiente MazE para superar a EDF, no pasa nada. Si no lo hay, MazF actúa como una toxina y la bacteria se suicida. Es decir, si eres una bacteria, tus propias compañeras te están mandando señales que dicen "muérete", y el nivel de tu proteína MazE es el que evita que te suicides. Evidentemente, tú también estás mandando la misma señal a tus compañeras. Esto permite que se desarrolle un comportamiento colonial muy sofisticado y que evita que aparezcan "zombies" que podrían consumir recursos y perjudicar al grupo. Un buen ejemplo de comportamiento "altruista".

Esquema simplificado de la relación entre las dos rutas de muerte celular en la bacteria E. coli. Fuente: Lab Rat

Competencia entre EDF y MazE por la unión con MazF. La figura muestra las similaridades estructurales de la interacción EDF-MazF comparada con la interacción MazE-MazF. La superficie blanca corresponde a MazF, el pentapéptido EDF está en color azul, y la proción de la proteína MazE es de color morado. Las flechas indican los puentes de hidrógeno en MazF. El triptófano de EDF solapa perfectamente con el triptófano-73 de la proteína MazE. Fuente: Belitsky et al. 2011

Además, este tipo de comportamiento viene definido por la densidad de población. Si hay pocas células alrededor, hay poco EDF, tan poco que no puede neutralizar el sistema MazE/F. Si una bacteria sufre un daño en su DNA, se activará la expresión de RecA y por tanto la cantidad de su mRNA, pero su sistema MazE/F podrá seguramente controlar que dichos niveles no disparen el suicidio, así que la bacteria con su DNA dañado tiene una oportunidad de repararlo y sobrevivir. Pero si la densidad de población es alta, habrá mucho EDF alrededor, tanto que MazE puede verse neutralizada en tal nivel que cualquier daño en el DNA supondrá que se aumentará la cantidad de mRNA de RecA y por lo tanto la activación de la ruta de suicidio. De esa forma, los que sobreviven son los que tienen su DNA en perfecto estado.

Las dos rutas de muerte celular en la bacteria E. coli con más detalle. La vía ALD se activa si hay daño al DNA, mientras que la vía mazEF se activa ante otros daños incluido el daño al DNA. Fuente: Erenthal et al. 2012

Enlaces relacionados:
The bacteria that commit honourable suicide. Lab Rat
Coping with Hard Times: Death as an Option. Small Things Considered



Belitsky M, Avshalom H, Erental A, Yelin I, Kumar S, London N, Sperber M, Schueler-Furman O, & Engelberg-Kulka H (2011). The Escherichia coli extracellular death factor EDF induces the endoribonucleolytic activities of the toxins MazF and ChpBK. Molecular cell, 41 (6), 625-35 PMID: 21419338

Williams JJ, & Hergenrother PJ (2012). Artificial activation of toxin-antitoxin systems as an antibacterial strategy. Trends in microbiology, 20 (6), 291-8 PMID: 22445361

Robinson, R. (2012). In E. coli, Interrupting One Death Pathway Leads You Down Another PLoS Biology, 10 (3) DOI: 10.1371/journal.pbio.1001278

Erental A, Sharon I, & Engelberg-Kulka H (2012). Two programmed cell death systems in Escherichia coli: an apoptotic-like death is inhibited by the mazEF-mediated death pathway. PLoS biology, 10 (3) PMID: 22412352


Esta entrada participa en la XVI edición del Carnaval de la Química que aloja el blog ¡Jindetrés, sal! y en el XIV Carnaval de la Biología que aloja el blog Bio Tay.