Aspergilomarasmina A: una vieja conocida, una nueva amiga.

En 1965 unos investigadores franceses describieron una molécula asociada a la marchitez de las hojas producida por un hongo de la especie Aspergillus flavus. Bautizaron a esa fitotoxina como Aspergilosmarasmina A (AMA para abreviar). En los años 80 se estudió su potencial como sustancia inhibidora de la enzima convertidora de angiotensina y en los 90 como una molécula capaz de inhibir la activación enzimática de la endotelina, sin embargo en ambos casos no se llegó a a la fase final de producirla como medicamento.

La aspergilosmarasmina A actuaba como inhibidor de las enzimas que debían de procesar a la angiotensina y a la endotelina. Ambas enzimas son de la familia de las metaloproteasas, la misma familia a la que pertenecen las metalobetalactamasas como NDM-1. Así que alguien pensó que si la aspergillomarasmina inhibía a unas, bien podía inhibir a las otras. Y si eso era así, quizás podría utilizarse como un adyuvante para tratar infecciones provocadas por bacterias resistentes a los antibióticos betalactámicos (de manera semejante a lo que se hace con el ácido clavulánico y la ampicilina).

(a) Estructura de la Aspergillomarasmina A (AMA) (b) Actividad inhibitoria de la AMA sobre las betametalolactamasas NDM-1 (cuadrados negros) y VIM-2 (círculos blancos). Los cuadrados negros indican que la actividad de la serin-carbapenemasa OXA-48 no se ve afectada por AMA (fuente:  King et al. Nature)

Y eso es precisamente lo que han hecho en el grupo de investigadores canadienses liderado por Gerard D. Wright y que ha sido publicado recientemente en la revista Nature. Han comprobado que la AMA inhibe de manera irreversible a las betalactamasas NDM-1 y VIM-2, pero no es activa frente a otras carbapenemasas. A continuación, lo que hicieron fue comprobar si esta molécula podía darse en combinación con un antibiótico. La AMA es muy efectiva contra las metalobetalactamasas, pero no es un antibiótico por lo que no mata a las bacterias. Lo que se hizo fue combinar el antibiótico meropenem con AMA y comprobar si el cóctel era efectivo frente a diferentes cepas bacterianas conocidas por ser portadoras de resistencias a los antibióticos betalactámicos.

Diversos patógenos Gram negativos portando resistencias a los betalactámicos fueron enfrentados a una combinación de meropenem y AMA. Todos aquellos que portaban las resitencias NDM y VIM fueron sensibles (barras rojas y azules). Los que portaban las resistencias AIM, IMP y SPM-1 no. (Fuente: King et al. Nature)

Pero una cosa es que en un ensayo in vitro esa combinación funcione y otra muy distinta es que pueda ser usada como una posible terapia frente a una infección. Y por eso el siguiente paso fue utilizar un modelo animal. En primer lugar los investigadores utilizaron ratones a los que se les inyectó intraperitonealmente una dosis subletal de la cepa N11-2218 de Klebsiella pneumoniae. Esta cepa es resistente al antibiótico meropenem. Luego dividieron a los ratones en tres grupos: el grupo control al que sólo se le inyectó suero salino, un segundo grupo con ratones que sólo serían tratados con meropenem, y finalmente otro con ratones a los que se les administraría meropenem más AMA. Posteriormente analizaron la cantidad de bacterias presentes en bazo (spleen) y en hígado (liver). Se observó una reducción de diez veces en el número de bacterias presentes en ambos órganos. Pero todavía faltaba por ver si el antibiótico era efectivo frente a una infección grave. Así que en el siguiente experimento utilizaron ratones a los que se les inyecto una dosis letal de K. pneumoniae. En este caso los ratones fueron divididos en cuatro grupos: control con suero salino, tratados sólo con una inyección de meropenem, tratados sólo con una inyección de AMA y tratados con una inyección de la combinación de meropenem más AMA. En este último grupo, todos los ratones sobrevivieron menos uno (95% de supervivencia).

Efecto de la combinación antibiótico meropenem más AMA en el tratamiento de infecciones experimentales en ratones. En las gráficas de arriba se muestra el nivel de bacterias en bazo y en hígado. En la parte de abajo se muestra el porcentaje de supervivencia (ver el texto para más detalles. Fuente King et al. Nature) 

¿Qué es lo que va a pasar ahora? Los resultados son muy prometedores porque permiten vislumbrar una forma de alargar la efectividad de diversos antibióticos frente a las cada vez más frecuentes resistencias bacterianas. El estudio de la AMA puede servir como base para desarrollar nuevas moléculas que inhiban a las enzimas responsables de inactivar a los antibióticos. Pero hay un largo camino que recorrer hasta que la AMA llegue a las farmacias, si es que llega. Primero hay que determinar si los niveles en los que la AMA puede ser usada en combinación con los antibióticos no afectan a la función de las enzimas que regulan la angiotensina y la endotelina lo que podría provocar cambios indeseables en la presión sanguínea de los pacientes. Y seguidamente hay que empezar a diseñar los ensayos clínicos para probar que efectivamente esta estrategia es efectiva en humanos. Pero está claro que el redescubrimiento de la aspergilomarasmina A es una buena noticia.

Esta entrada participa en el XXXVI Carnaval de la Química (Edición Kr) alojado en Café de Ciencia y en el XXXI Carnaval de la Biología alojado en Retales de Ciencia



King, A., Reid-Yu, S., Wang, W., King, D., De Pascale, G., Strynadka, N., Walsh, T., Coombes, B., & Wright, G. (2014). Aspergillomarasmine A overcomes metallo-β-lactamase antibiotic resistance Nature, 510 (7506), 503-506 DOI: 10.1038/nature13445