No hay mal que por bien no venga (2ª parte)

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Película de propaganda realizado durante la IIGM que explica el proceso de producción de penicilina mediante el cultivo del hongo en superficie.

A pesar del fracaso inicial, el grupo de Florey no se desanimó. Los resultados preliminares del primer tratamiento de un ser humano fueron muy prometedores por lo que los investigadores comprendieron que la penicilina podía ser un agente terapéutico de primer orden en la lucha contra las infecciones bacterianas. Y en una situación bélica la importancia estratégica de un medicamento de ese tipo era enorme, así que se hicieron planes para el escalado en la producción del antibiótico.

Pero pronto comprendieron que su país no era el lugar adecuado para cumplir ese objetivo. En el año 1941 Gran Bretaña se enfrentaba en solitario a las potencias del Eje y casi toda la capacidad industrial y los materiales estaban dedicados al esfuerzo bélico. Las compañías farmacéuticas tenían bastante con cumplir los pedidos de las fuerzas armadas y no tenían recursos ni interés en la investigación aplicada de un posible medicamento. Florey comprendió que el desarrollo de la producción de penicilina debía proseguir en otras tierras más favorables. En marzo de 1941, los Estados Unidos habían comenzado a aplicar el programa de Prestamo y Arriendo, así que no es de extrañar el que pensara en establecerlo en el llamado "arsenal de la democracia". Al parecer Chain no era partidario de ese traslado, pues en su opinión la penicilina debería ser patentada y desarrollada enteramente en el Reino Unido. Pero para Florey era una cuestión ética el desarrollar lo más rápidamente posible un medicamento que podría ayudar al esfuerzo bélico aliado.

Florey y Heatley viajaron hacia los Estados Unidos a primeros de julio de 1941, pocos días después de que Alemania atacara a Rusia. Hay una leyenda que dice que las muestras de Penicillium que llevaban se perdieron en el camino y que lo que hicieron Florey y Heatley fue sacudir sus ropas sobre placas conteniendo medio estéril, pensando que muy probablemente sus ropas estarían repletas de esporas del hongo. Sea cierto o no, el caso es que el hongo había cruzado el charco. Florey incluso se llevó a su familia a Connecticut para librarles de los bombardeos alemanes sobre Gran Bretaña. Allí continuó el trabajo sobre las propiedades biológicas de la penicilina en la Universidad de Yale.

Andrew J. Moyer (USDA)

Heatley se trasladó a Peoria, Illinois, para seguir trabajando en el incremento de la producción mediante el diseño de un medio de cultivo adecuado para el hongo. Allí trabajó con Andrew J. Moyer en ese campo. El porqué de dicha elección fue la siguiente. Peoria está localizada en medio del llamado "cinturón del maíz". Durante la Gran Depresión se estableció un laboratorio para intentar aprovechar los productos de desecho agrícolas como el llamado licor de maceración del maíz. Moyer encontró que dicho residuo era un medio de cultivo excelente para los hongos por su gran contenido en nitrógeno. Entre ambos descubrieron que si el medio de cultivo contenía lactosa (el azúcar de la leche) la producción de penicilina por el hongo se incrementaba dramáticamente. Pero Heatley y Moyer se llevaban fatal. En diciembre de 1941, tras la entrada de Estados Unidos en la guerra, Heatley se volvió a Oxford. Y Moyer hizo una cosa bastante fea. Publicó y patentó el proceso de producción industrial de la penicilina sin citar a Heatley o a Florey. Esa actitud le aseguró su riqueza, pero enfadó a los británicos que se sintieron con razón estafados. De hecho, se negaron a pagar royalties cuando establecieron plantas de producción de penicilina en su país.

Instalaciones para producir penicilina en la Sir William Dunn School of Pathology, Oxford (fuente NIH)

El nuevo medio de cultivo permitió que el cultivo en superficie del Penicillium fuera rentable. En la anterior entrada vimos que era necesario cultivarlo en superficie dentro de unos recipientes planos. Eso era debido a que el hongo requería de condiciones aeróbicas para su crecimiento y para que sintetizase penicilina. Tanto los británicos como los norteamericanos se pusieron a fabricar en serie ese tipo de recipiente para así obtener numerosos cultivos de los que obtener penicilina. El proceso era bastante laborioso y lento, pero se comenzó a obtener penicilina suficiente para realizar un nuevo intento de usarla en humanos.

Uno de los primeros pacientes tratados con penicilina en 1942. En las fotos 1 y 2 se muestra el estado de una niña con una infección bacteriana antes del tratamiento. La foto 3 está tomada tras cuatro días de tratamiento. La foto 4 a los nueve días. Las fotos 5 y 6 muestran su total recuperación

El sábado 12 de marzo de 1942, llegaban a los Estados Unidos las noticias de la rendición de la Isla de Java. En ese mismo día, Anne Miller, una paciente de 33 años que sufría una septicemia producida por un estreptococo fue tratada con penicilina. En 48 horas, la fiebre bajo de 41º a 36'5º C y el microorganismo dejo de estar presente en los cultivos a partir de muestras sanguíneas. Uno de los médicos que la trataba musitó - Magia Negra- cuando vio los resultados. Esta vez hubo suficiente medicamento para conseguir su completa recuperación, aunque nuevamente tuvo que volverse a repurificar la penicilina de la orina del paciente, pues se había gastado la mitad del stock que había disponible en todos los Estados Unidos. Sin embargo el éxito impulsó definitivamente el esfuerzo investigador.

Hongo Penicillium creciendo sobre un melón cantalope

Recreación del hallazgo de Mary Hunt (USDA)

El segundo camino que se siguió para incrementar la producción fue encontrar un hongo que produjera más penicilina que el Penicillium notatum que Florey y Heartley habían traído desde Gran Bretaña. Moyer dio instrucciones para que toda muestra o material que contuviera hongos fuera mandada a su laboratorio. Allí, las muestras eran procesadas por una técnico de laboratorio llamada Mary Hunt. Como la pobre se pasaba todo el día analizando mohos se la llegó a conocer como Mouldy Mary (María la Mohosa). Llegó a analizar más de un millar de mohos sin éxito. Un día estaba haciendo la compra en el supermercado que estaba al lado de su casa y tomó un melón de tipo cantalope con un precioso moho de color dorado creciendo. El tendero se ofreció a cambiárselo, pero Mary lo compró gustosa y se lo llevó al laboratorio. Allí encontró que el hongo era mucho mejor productor de penicilina que P. notatum, y que se trataba de una especie distinta: P. chrysogenum (*) . La capacidad de producción se incrementó hasta alcanzar los 60.000 gramos al mes, de tal manera que los aliados dispusieron de más de dos millones de dosis para el día que desembarcaron en Normandía. Se ha calculado que el uso de penicilina salvó a un 15% de soldados aliados heridos en dicha batalla.

Cuadro de 1944 pintado por Ethel Gabain de una niña herida en un bombardeo tratada con penicilina.

P. chrysogenum presentaba una ventaja añadida. Ya hemos visto más arriba que la aerobiosis era esencial para el crecimiento del hongo y la producción de penicilina. Una forma de incrementar la cantidad de aire disuelta en un medio de cultivo es agitar dicho medio. Pero la agitación destruía los micelios e impedía crecer al hongo. Moyer probó a crecer P. chrysogenum en agitación y comprobó que este hongo no sólo podía crecer y producir penicilina en agitación, sino que además su rendimiento aumentaba en esas condiciones. En diciembre de 1944, mientras en Europa se luchaba en la batalla de las Árdenas, los estadounidenses inauguraban la primera planta de producción de penicilina a partir de un fermentador con agitación y la capacidad de síntesis aumentó hasta alcanzar los 390.000 gramos al mes. Como uno puede imaginarse, los precios de dicho medicamento bajaron en consonancia. Mientras que en 1940 el precio por dosis era incalculable, en 1943 el precio había bajado a los 20 dólares. Después de la IIGM su precio era ligeramente superior a medio dólar.

Unidad de producción de penicilina de la compañía Merck. Fotografía de 1945. Fuente

La historia para conseguir aumentar el rendimiento en la producción de penicilina continuó después de la guerra, pero esa historia la contaré en otra ocasión.

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Aquí el enlace a otro vídeo sobre la producción de penicilina durante la 2GM.

(*) En 1977 hubo una reordenación taxonómica y P. notatum pasó a considerarse como perteneciente a la especie P. chrysogenum.

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