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martes, 31 de mayo de 2011

Escherichia coli O104:H4 Enterohemorrágica



Durante los pasados días se ha organizado un gran revuelo con las noticias sobre un brote en Alemania de Escherichia coli O104:H4 enterohemorrágica (más conocida por las siglas EHEC por EnteroHemorragic E. Coli). En un principio la culpa se echó a una partida de pepinos españoles, pero hoy mismo la ministra alemana de Salud de la ciudad-estado de Hamburgo ha tenido que reconocer que se precipitaron en sus conclusiones y que el origen parece estar en Hamburgo.

Inicialmente se pensó que el brote era a causa de otra cepa EHEC, la tristemente famosa E. coli O157:H7, parecido al que ocurrió en los EEUU en el 2008. Pero el serotipo O104:H4 que encontraron los alemanes era muy distinto y raro.

¿Y qué es eso del serotipo? Bueno, para explicarlo hay que repasar un poco la envoltura de esta bacteria. E. coli es una bacteria gramnegativa, eso quiere decir que tiene una membrana citoplasmática, rodeada de una capa de peptidoglicano, que a su vez está rodeada de una membrana externa. Esta última membrana es una bicapa formada por fosfolípidos, proteínas y lipopolisacáridos.



Estructura de las envolturas de una bacteria gramnegativa como E. coli. En la parte inferior tenemos a la membrana citoplasmática. Envolvieéndola está la pared de peptidoglicano y finalmente la membrana externa. Los cuadrados amarillos con colas de hexágonos son el lipolisacarido. Fuente: Universidad de Granada a partir del Brock, Biología de los Microorganismos



Fijémonos en el lipopolisacárido, también conocido por las siglas LPS. Estas moléculas son bastante grandes y están localizadas en la lámina externa de la membrana externa (valga la redundancia). Esta macromolécula es el resultado de ensamblar tres tipos de componentes: el lípido A, el polisacárido medular y el polisacárido O específico.




Estructura química del lipopolisacárido de una bacteria gramnegativa. Fuente: Universidad de Granada a partir del Brock, Biología de los Microorganismos


El lípido A es el que está embebido en la membrana externa. Es prácticamente idéntico en todas las bacterias gramnegativas. Son dos moléculas de glucosaminas unidas (un disacárido) a las que en sus grupos hidroxilo se les ha unido un ácido graso. Esta molécula es esencial para la bacteria pues sin ella no puede formarse membrana externa.

Al lípido A se le une el polisacárido medular o nuclear, también muy conservado entre las gramnegativas, en el que a su vez se distinguen dos regiones, la interna formada por 2-ceto-3-desoxioctónico (KDO) y la externa formada por diversas hexosas y heptosas.

Finalmente, el polisacárido O específico, que consiste en la repetición de hasta 40 veces (la "n" de la figura) de unidades tri-, tetra- o pentasacarídicas ramificadas. Los azúcares que se pueden encontrar son muy variados y poco frecuentes. Podríamos decir que esta parte de la molécula es la "piel" de la bacteria. La denominación "O" (la letra o, no el número cero) es porque es la denominación que se le dio cuando se comprobó que esta molécula era un antígeno muy potente que activaba el sistema inmune (por eso lo de "serotipo").

Al lipopolisacárido también se le conoce como endotoxina. Eso denominación proviene del siglo XIX cuando se comenzaba a estudiar la toxicidad bacteriana. Se descubrió que ciertas bacterias presentaban mayor toxicidad cuando eran fragmentadas que cuando estaban intactas. Así que se supuso que en su interior (endo-) se almacenaban toxinas que se liberaban tras su lisis. Posteriormente se descubrió que el lipopolisacárido era el responsable de la toxicidad. En cierto sentido es un mecanismo defensivo a lo "Alien el 8º pasajero". Si el sistema inmune acaba con la bacteria, se liberan los componentes de la membrana externa que causarán daño al organismo.

Pues bien. O104:H4 es un tipo de LPS y O157:H7 es otro tipo de LPS (bueno, la "H" hace referencia a otro tipo de antígeno, la flagelina, pero de eso hablaré en otro momento). De hecho hay unos 160 lipopolisacáridos descritos sólo para E. coli (C. Raetz y C. Whitfield 2002). Cómo es lógico, hay unas cuantas enzimas encargadas de producir el lipopolisacárido, y se ha visto que los genes que codifican para las mismas son de fácil transmisión horizontal entre las diversas cepas. Es decir, una E. coli con un determinado serotipo puede transformarse en otro serotipo distinto si capta dichos genes.

Sin embargo la gran patogenicidad de las cepas EHEC no es debida sólo al LPS. Muchas portan genes que codifican para toxinas del tipo Shiga, denominada así porque fue descrita por primera vez en la bacteria Shigella dysenteriae. Esas toxinas son exotoxinas, es decir, son secretadas por la bacteria y no forman parte integral de ellas. En el caso de las toxinas tipo Shiga, se trata de proteínas que inhiben varios procesos. Es decir, son como una navaja suiza pero en maligno. La toxina está compuesta de dos subunidades: A y B. La subunidad B se une a las membranas de las células que tapizan el interior del intestino bloqueando la captación de electrolitos.

Tras la unión, la subunidad A penetra en la célula e inactiva al 26S RNA ribosomal bloqueando el proceso de traducción. Esto acaba matando a las células intestinales y causando una grave diarrea. Pero por si fuera poco, la toxina acaba también con las células de los capilares (de ahí la diarrea sanguinolenta) y dispara la reacción de los neutrófilos. Se acaba produciendo un mayor daño tisular, lo que permite que la toxina pueda acabar en el torrente sanguíneo. Una vez allí se disemina por el organismo causando varios efectos, siendo uno de los más graves el destruir las células de los glomérulos renales, con lo que puede llegar a producirse un fallo renal (el llamado síndrome urémico hemolítico o HUS). Por si fuera poco, también tiene un efecto neurotóxico por lo que puede causar daños permanentes en el sistema nervioso.



Estructura tridimensional de la toxina-Shiga de E. coli O157:H7. En rojo se muestra la subunidad A y en azul la subunidad B Fuente: Wikipedia


Esto explica el porqué el tratamiento con antibióticos de este tipo de cepas no es tan efectivo e incluso puede llegar a ser contraproducente. La acción de la toxina Shiga no se ve afectada, y la destrucción de bacterias por el efecto de los antibióticos produce que se libere LPS, aumentando el efecto tóxico. Añadamos el hecho de que muchas cepas EHEC portan genes de resistencia a los antibióticos y el cuadro no es precisamente halagüeño.

Generalmente el tratamiento suele ser sintomático. Es decir, se suministra líquidos al paciente y se espera que la diarrea remita. En algunas ocasiones se recurre a transfusiones de sangre para eliminar la toxina del organismo. Pero si la infección es grave y los niveles de toxina elevados el paciente puede llegar a tener secuelas e incluso fallecer.

El caso es que los alemanes pueden haber dado con un tratamiento alternativo, aunque no ha sido debido a este brote. El pasado otoño, Franz Schaefer un nefrólogo de un centro pediátrico de Heidelberg trató a una niña de HUS. La terapia estaba fallando y se le ocurrió utilizar un anticuerpo monoclonal denominado "Eculizumab" que se utiliza en la terapia de una patología sanguínea. Este anticuerpo bloquea la acción de la proteína C5 del sistema de complemento, un mecanismo que provoca la lisis de las células que han sido "marcadas" por el sistema inmune. Al usarlo en la paciente ésta mejoró en tan sólo 24 horas. Al parecer, el HUS es causado por una hiperactividad del sistema de complemento disparada por la acción de la toxina Shiga. El tratamiento fue probado en otros dos niños con parecido éxito. Actualmente se está planteando utilizarlo con alguno de los actuales pacientes afectados por el brote de E. coli, aunque hay un pequeño problema. El Eculizumab es el medicamento más caro que se conoce, con un coste de 15.000 euros por paciente. Y desde el punto de vista clínico es difícil considerar el resultado con tres pacientes como una terapia efectiva. Esperaremos acontecimientos



Vídeo sobre como EHEC O157:H7 coloniza el intestino

Esta entrada participa en el V Carnaval de la Química, organizado por Scientia.




ResearchBlogging.org

Lapeyraque AL, Malina M, Fremeaux-Bacchi V, Boppel T, Kirschfink M, Oualha M, Proulx F, Clermont MJ, Le Deist F, Niaudet P, & Schaefer F (2011). Complement Blockade in Severe Shiga-Toxin-Associated HUS. The New England journal of medicine PMID: 21612462

Raetz, C., & Whitfield, C. (2002). LIPOPOLYSACCHARIDE ENDOTOXINS Annual Review of Biochemistry, 71 (1), 635-700 DOI: 10.1146/annurev.biochem.71.110601.135414

8 comentarios:

Raven dijo...

Por fin me entero de qué cepa es !

Ahora me siguen quedando bastantes dudas al respecto. Estos días me he centrado en el asunto de los colífagos verotóxicos más que en la propia E. coli, sin embargo ayer alguien me dijo que esta cepa es patogénica por si misma sin necesidad de usar las toxinas (VT), no he podido encontrar nada que confirmar o desmentir esto..

Por otra parte según tenía entendido la toxina actuaba sobre las células del endotelio y no sobre las del epitelio intestinal, ¿Puede ser un mal entendido por mi parte, o quizás actúa sobre las dos? También mucha gente habla de hemolísis, y sin embargo yo no he encontrado nada donde se hable de acción de VT sobre eritrocitos (además le veo poco sentido por la naturaleza de la toxina)

Un saludo

Manuel Sánchez dijo...

Hola Raven

Bueno, supongo que se refieren a las islas de patogenicidad o patogenia como el locus EE (LEE), que le permite a la bacteria adherirse a las células del epitelio.

Sobre la toxina Shiga (o verotoxina). Es que machaca a todo lo que se le pone por delante. La hemólisis se produce indirectamente. El daño endotelial es masivo, se forman trombos y eso acaba afectando a los glóbulos rojos.

Saludos

Raven dijo...

Los genes ¿Tir? para formar pedestales... bueno si se refieren a eso, puedo entenderlo, aunque me parece más importante el aspecto de la exotoxinas que el de adhesión. Aunque bien es cierto que evitando la adhesión se evitaría la enfermedad..

Saludos !

Anónimo dijo...

HOLA creo que el tema de esta bacteria es mas claro de lo que parece .se trata de una bacteria que es resistente a los antibioticos .no es de extrañar que lo sea ,ya que algun dia tenia que pasar del mal uso de los antibioticos ,por ejemplo ,y muy frecuentemente se esta dando al ganado vacuno antibioticos sobretodo en paises donde estan los animales sometidos a este tratamiento para evitar infecciones y por lo tanto perdida de reses,que supone mucho dinero de perdida ,no hay control sobre el uso de los antibioticos en general y ahora nos quejamos de la resistencia de una bacteria a los mismos .siempre han advertido los microbiologos del mal uso y abuso de los antibioticos y ahora que hacemos safiii

Agefa Eu dijo...

Es posible que esta cepa haya surgido del propio hospital en donde se estudia el fallo renal por LPS, ademas con E. coli. Osease, la Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Osease, en el PLENO CENTRO DE LA EPIDEMIA. El lugar donde han ido a parar LOS PRIMEROS AFECTADOS (o quizas, el lugar donde se hayan contagiado; o de donde la basura biohazard se les ha descontrolado)

Lease, por ejemplo.
Resolution of renal inflammation: a new role for NF- B1 (p50) in
inflammatory kidney diseases; Am J Physiol Renal Physiol 297: F429–F439, 2009... y otros articulos de la misma clinica.

Anónimo dijo...

Desde luego un poco sospechoso es que pongas en Google academico Hamburg-Eppendorf y E. Coli y te salgan alrededor de 1300 articulos citando a esta Universidad como colaboradora o realizadora de los estudios..... vamos... que no hay que ir a buscar la E. Coli en el pepino Español... que parece ser "autóctona" de Hamburgo.......Así que yo me dedicaría menos a mirar hortalizas y más a buscar un origen que se pueda justificar por los medios de contagio (persona infectada manipuladora alimentos, carne, agua....)

Cursos Community Manager dijo...

Menudo lío se ha formado con el E. Coli, yo me he llegado incluso a obsesionar con el tema y me ha estado doliendo fuertemente la tripa todo el fin de semana. Menos mal que ya me he recuperado porque por un momento creí que al final tenían razón los alemanes y eran los pepinos españoles los culpables.

Espero que el problema de la bacteria se controle pronto para que no haya más muertos.

Manuel Sánchez dijo...

Hola

Efectivamente, estamos usando muy mal los antibióticos pero dudo mucho que eso tenga que ver con la virulencia de este brote.

Agefa, he echado un vistazo al paper que indicas y ellos utilizan una cepa O111:B4, algo muy distinto a la cepa que ha causado el brote (sólo tienes que leer esta entrada para entenderlo). La E. coli O111:B4 fue aislada en 1945 y causa diarrea infantil.

No suelo contestar a los anónimos pero si uno pone E. coli y CSIC Madrid le salen 9470 artículos en el Google académico.

Y coincido con el último comentario. Esperemos que lo controlen pronto.