Bienvenidos. Este blog está dedicado a la Microbiología pero en general cualquier tema científico de interés tambien puede aparecer. El contenido de este blog es estrictamente científico y docente, por lo que no es un consultorio de salud. No estoy ni capacitado ni autorizado para responder a consultas de carácter médico-sanitario que expongan casos personales. Las imágenes que aparecen están sacadas de sitios públicos de la web y se indica su origen o basta cliquear sobre ellas para saberlo, pero si hay algún problema de copyright, por favor indicarlo en comentarios y se retirarán.

Para ir al blog de
PROBLEMAS DE MICROBIOLOGIA o al PODCAST DEL MICROBIO , pincha sobre el nombre.

También puedes ir al Blog de Innovación Docente

jueves, 9 de junio de 2011

A nuevos males, viejos remedios


Microfotografía de fluorescencia en la que se muestra a una Escherichia coli probiótica (azul) cubierta de toxina-shiga (rojo) (Fuente de la imagen: Universidad de Adelaida)



Con motivo del brote de E. coli EHEC La web Science Daily ha sacado del baúl de los recuerdos un artículo publicado en Nature Medicine hace más de diez años.

En esa época, el grupo del profesor James Paton, de la Universidad de Adelaida desarrollaron un probiótico que se unía y neutralizaba a la toxina tipo Shiga producida por la cepa EHEC E. coli O157:H7. El probiótico consistía en una bacteria en la que mediante ingeniería genética expresaba en su superficie un lipopolisacárido que imitaba al receptor de la toxina Shiga. De esa forma, la toxina se unía a la bacteria probiótica y no a las células eucariotas, evitándose su perjudicial acción. La efectividad del método fue demostrada tratando a ratones infectados con E. coli O157:H7 y observando como se recuperaban completamente.

La toxina Shiga se une a un glicolípido denominado globotriaosil-ceramida (Gb3), que tiene la siguiente estructura: Galactosa α[1→4]Galactosa β[1→4]Glucosa-ceramida. Lo que hizo Paton y su grupo fue insertar en la cepa no patógena E. coli R1 (CWG308) un plásmido que contenía los genes lgtC y lgtE para codificar la galactosil-transferasa de Neisseria. La cepa E. coli R1 (CWG308) es una cepa que porta una mutación denominada waaO y que produce una síntesis truncada del lipopolisacárido de su membrana externa (ver la entrada anterior para la estructura del LPS). En esta cepa, el LPS se trunca en su parte nuclear y termina en una glucosa. Al insertar los genes lgtC y lgtE se formaba un LPS en los que se ligaba Galactosa α[1→4]Galactosa β[1→4] a la glucosa terminal.


Estructura del glicolípido globotriaosil-ceramida al que se une la toxina Shiga. El grupo del profesor Paton consiguió que una E. coli sintetizara un LPS con una secuencia oligosacarídica terminal idéntica. (Fuente: Medical Biochemistry)


A pesar de que el artículo llamó bastante la atención, y aunque el grupo del profesor Paton desarrolló una nueva cepa probiótica mucho más segura y que no portaba un plásmido con genes de resistencia a antibióticos, el probiótico no pudo culminar en el desarrollo de un producto terapéutico comercial, ya que ni siquiera llegó a Fase I (fase en la que comienzan los ensayos clínicos en humanos). Pero el brote de Alemania ha hecho replantearse la situación. Ahora parece que hay más de una compañía interesada en las bacterias de Paton y quizás en un futuro sea una terapia efectiva contra la toxina Shiga. Desgraciadamente no van a llegar a tiempo para ser usadas en Alemania.



Enlaces relacionados: "Cuando E, coli se pasa al lado oscuro" por Miguel Vicente en "Esos pequeños bichitos".

Esta entrada participa en el V carnaval de la Biología que se celebra en FeelSynapsis y en el V carnaval de la Química que se celebra en Scientia.



ResearchBlogging.org


Paton AW, Morona R, & Paton JC (2000). A new biological agent for treatment of Shiga toxigenic Escherichia coli infections and dysentery in humans. Nature medicine, 6 (3), 265-70 PMID: 10700227

Pinyon RA, Paton JC, Paton AW, Botten JA, & Morona R (2004). Refinement of a therapeutic Shiga toxin-binding probiotic for human trials. The Journal of infectious diseases, 189 (9), 1547-55 PMID: 15116289

3 comentarios:

Anónimo dijo...

Hola Manuel

¿cómo evita una posible transferencia génica de una a otra? ¿No podría ocurrir la integración de genes de la toxina en el plásmido? con el consiguiente riesgo de facilitar la transmisión horizontal

Salud

Miguel Vicente

Raven dijo...

@Miguel, en el hipotético caso de transferencia de genes (Stx) de la virulenta a la probiótica, asumiendo que el plásmido se integrara y demás... las toxinas shiga se seguirían pegando a los LPS de la propia productora.

Además piensa que de igual modo podría pasar de la probiótica a la virulenta los genes de síntesis de pared.. Esto lo digo pensando rápido y quizás mal...que confirme o desmienta Manuel.

A mi me preocupa otra cosa, la adhesión. ¿Será capaz de desplazar una cepa a la otra? ¿Habría quizás que tratar antes el intestino con otras bacterias/levaduras que compitieran con la versión patógena mientras las E. coli probióticas neutralizan la toxina?

Desde hace un tiempo vengo pensando en la competencia bacteriana como una solución a muchos problemas, una solución más allá de los antibióticos. Desde luego no se cómo le sentaría a un paciente un supositorio repleto de Bdellovibrio bacterioborus.... pero dudo que le hiciera gracia a las E. colis de por allí.


Un artículo genial !
Saludos.

Manuel Sánchez dijo...

Hola

Miguel me he mirado el JID-2004 con más detalle y en la discusión lo que ponen es que utilizan una cepa C600 (la CWG308 provenía de un aislado clínico) a la que delecionan los genes waaOB. Como la C600 es una K-12 y no una R1, es más segura (hacen referencia a este artículo). Quitan la resistencia a Kana para que no se transfiera a otras bacterias del intestino. Para que el plásmido se mantenga le meten el thyA y en la cepa C600 introducen una deleción thyA. Es decir, acaban con una cepa C600ΔwaaOBΔthyA. Pero no comentan nada de la posibilidad de que salte los genes de la toxina al plásmido que lleva la C600 modificada.

Por cierto, no había visto que habías actualizado tu blog. Ya he incluido tu último comentario con Darth Tater

Raven, creo que si pasaran los genes de la galactosiltransferasa a la cepa EHEC no ocurriría nada. Esos genes meten galactosas a un LPS que está truncado. En el caso de la cepa EHEC el LPS lo tiene perfecto (para nuestra desgracia) así que no creo que le diera ninguna ventaja.

Una cosa que si indica el artículo de este grupo es que esta terapia sería efectiva si el diagnóstico es temprano. Pasados unos días se ve que ya no es efectivo, ya que esta bacteria neutraliza a la toxina que está en el intestino y aún no ha pasado al resto del organismo.

Saludos