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jueves, 13 de diciembre de 2012

Cómo convertir a uno de tus peores enemigos en uno de tus mejores aliados

Emma Whitehead, a la izquierda durante su tratamiento en el hospital, a la derecha con su madre en la actualidad. Fuente: The New York Times


Estos días la noticia que ha aparecido en bastantes medios de comunicación ha sido la curación de Emma Whitehead, una niña norteamericana de 7 años que ha sido tratada de su leucemia linfoide crónica con un nuevo tipo de terapia. En realidad Emma no ha sido la primera paciente curada usando esta nueva técnica. Hay una docena de pacientes que ya han sido tratados, siendo el primero de ellos William Ludwig, un funcionario de prisiones jubilado de 65 años. Pero lo más llamativo de esta nueva terapia es la herramienta que se ha usado: se trata nada más y nada menos que del VIH, sí, el virus del SIDA.

Todos sabemos que el VIH ataca a las células del sistema inmune. En concreto un tipo de células denominadas linfocitos T CD4, que podríamos decir que son como los directores de orquesta de nuestras defensas. El VIH es capaz de meter su genoma dentro de los cromosomas del linfocito. De esa forma, los genes virales son expresados por la maquinaria celular del linfocito para hacer nuevos virus. Pues bien, esa propiedad es la que han aprovechado un grupo investigador de la Universidad de Pennsilvania liderado por el doctor Carl June para desarrollar la nueva terapia antitumoral.

Los científicos han manipulado el VIH de la siguiente manera. En primer lugar han eliminado todos los genes que le permitirían multiplicarse. Así, cualquier célula infectada no producirá más virus. Pero no le quitaron la capacidad de infectar células T4 ni la capacidad de integrar los genes que porta el virion en los cromosomas de la célula objetivo. En segundo lugar metieron la siguiente información genética en los viriones. Una quimera que codificaba para tres proteínas particulares: un receptor antigénico contra el antígeno CD-19 de los linfocitos B acoplado a los dominios señalizadores de los receptores CD137 y CD-3-zeta. ¿Para qué servía esa proteína quimera tan compleja?

Esquema de la terapia antitumoral utilizada. En primer lugar se modifica el virus VIH para que transporte el gen quimera. En segundo lugar el virus se incuba con los linfocitos T del paciente para así introducir el gen quimera en los cromosomas de la célula. En tercer lugar se vuelven a introucir los linfocitos T en el paciente y estos acaban con todos los linfocitos B, sean estos malignos o no. Finalmente, las propiedad de las células T de multiplicarse permiten que se establezca una "memoria inmunológica" que evita que vuelva a aparecer la leucemia. Como el paciente ya no puede producir anticuerpos al perder sus células B, se le debe administrar inmunoglobulina de forma permanente para evitar infecciones. Fuente: The New York Times


Es más simple de lo que parece. Si uno coge ese virus modificado y lo pone en contacto con un linfocito T4, lo que va a ocurrir es que ese gen quimera se va a introducir en sus cromosomas y va a comenzar a expresarse. Y lo que la expresión de esa proteína le está diciendo al linfocito T es que mate a cualquier célula B que se encuentre, porque todas llevan la proteína CD-19 en su membrana. De hecho, el doctor June describe a los linfocitos T transformados como "serial killers".

Bueno, pues ahora se coge al paciente con una leucemia de linfocitos B. Le sacamos sus células T. Las infectamos con el virus VIH modificado introduciéndoles así el gen quimera. Una vez hecho esto se reinyectan las células T modificadas en el paciente y las dejamos actuar. Se calcula que cada célula T modificada es capaz de eliminar a 1000 células tumorales. En unos cuantos días habrán acabado por completo con todas las linfocitos B presentes en el paciente. Y lo mejor de todo es que estas células T modificadas producen “memoria inmunológica” por lo que el paciente quedará protegido permanentemente contra la leucemia.

Fotograma del VÍDEO en el que se ve como un linfocito B que expresa la proteína verde fluorescente (GFP) es atacado por un linfocito T modificado. Fuente: The New York Times


¿Y los “peros”? Pues hay unos cuantos, aunque afortunadamente no son insalvables. El primero de todos es que la actividad destructora de las células T puede afectar a otros tejidos. Por un lado producen una gran cantidad de citoquinas de efecto inflamatorio (la llamada tormenta de citokinas) y por otro, la gran cantidad de productos de desecho originados al destruir las células tumorales pueden causar toxicidad hepática y renal. En el caso de Enma lo que se encontró es que los niveles de interleuquina-6 (IL-6) se habián disparado a valores 1000 veces superiores a lo normal. Eso provocó que todo su cuerpo se hinchara, tuviera convulsiones y que alcanzara los 40º de fiebre (los médicos llaman a esta fase baked and shaked) . Afortunadamente, existe un medicamento que anula el efecto de la IL-6, (el tocilizumab un tipo de anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de la IL-6), por lo que Emma pudo recuperarse.

Metabolitos producidos tras la masiva destrucción de células tumorales en un paciente. Se muestran los niveles de creatinina, ácido úrico y Lactato Deshidrogenasa (LDH) desde el día 1 hasta el día 28 después de la primera inyección de linfocitos T modificados en un paciente. El pico coincide con la hospitalización por el síndrome de lisis de tumor. Fuente: Porter et al. (2011)


En un caso, una de las pacientes tratadas no sobrevivió debido a que las células T atacaron las células pulmonares. Otro inconveniente es que las células T no solo acaban con las células B malas, también acaban con las células B buenas. Y las células B son las responsables de producir anticuerpos. Por eso a los pacientes hay que suministrarles inmunoglobulinas de manera permanente. Hay otro inconveniente: el tratamiento no ha funcionado en todas las ocasiones. Hasta la fecha se han curado completamente tres adultos. Otros cinco pacientes han mejorado pero no han sido curados del todo. Finalmente en dos pacientes el tratamiento no funcionó en absoluto.

Biopsias de un paciente teñidas de manera que se destaquen los linfocitos B (es una tinción específica contra CD20). La infiltración de la leucemia se observa antes del tratamiento y está ausente después del tratamiento. En las imágenes de tomografía computerizada que se muestran debajo se observa como han desaparecido las linfoadenopatías. Las flechas y los círculos señalan las posiciones de las masas tumorales antes y después del tratamiento Fuente: Kalos et al. (2011)


Aún así los resultados han sido tan espectaculares que la compañía Novartis va a invertir 20 millones de dólares en el desarrollo de esta terapia porque consideran que esta estrategia puede ser el futuro de los tratamientos anti-tumorales. Curiosamente esa decisión ha sorprendido a los investigadores, porque esta estrategia implica que hay que transformar las células T de cada paciente. Este método no consiste precisamente en desarrollar un producto genérico como la Viagra que puedan tomar millones de personas.

Pero de acuerdo con Hervé Hoppenot , presidente de la sección de oncología de Novartis, esta nueva estrategia es compatible con una actividad comercial. Van a apostar por tratamientos que tengan un gran impacto sobre un pequeño grupo de pacientes. La ventaja es que este tipo de tratamientos a pequeña escala puede ser aprobado por la FDA o por otras agencias mucho más rápidamente que si tienes que hacer un tratamiento que requiera un gran número de estudios clínicos caros y con resultados que pueden no ser positivos. Ciertamente, los tratamientos personalizados serán muy caros por paciente. Se calcula que el monto total de curar ha Emma ha sido superior a 20.000 dólares. Pero como siempre todo es relativo. La terapia alternativa a este tipo de cánceres es el trasplante de médula ósea y puede llegar a ser 10 veces más caro. De todas formas los propios investigadores reconocen que todavía hay unos cuantos aspectos que deben de ser estudiados, sobre todo encontrar el porqué en algunos pacientes funciona y en otros no.

Quién nos iba a decir que el virus del SIDA iba a convertirse en uno de nuestros mejores aliados contra el cáncer.



Esta entrada participa en el XIX carnaval de la Biología que se celebra en el blog La fila de atrás y en el XX carnaval de la Química que se celebra en el blog La ciencia de Amara.

ResearchBlogging.org

Kalos M, Levine BL, Porter DL, Katz S, Grupp SA, Bagg A, & June CH (2011). T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Science translational medicine, 3 (95) PMID: 21832238

Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, & June CH (2011). Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. The New England journal of medicine, 365 (8), 725-33 PMID: 21830940