Cómo hacer un virus letal en cinco pasos

Microfotografía electrónica de transmisión de un virión de virus de la gripe aviar H5N1. Aumento: 150.000. Origen de la imagen: Cynthia Goldsmith y Jackie Katz; CDC.

Hace unas semanas apareció un artículo en New Scientist bastante llamativo: "Cinco fáciles mutaciones para convertir a la gripe aviar en una pandemia letal" que resumía el trabajo de un grupo liderado por Ron Fouchier del Centro Médico Erasmus en Rotterdam. El virus de la gripe aviar H5N1 surgió en el año 2004. Se transmite muy fácilmente entre las aves, y de vez en cuando salta a otras especies, como los gatos, los cerdos o los humanos. Hasta la fecha 565 personas se han visto infectadas por dicho virus de las cuales 331 han muerto (58% de mortalidad). Afortunadamente todas las cepas H5N1 descritas no se transmiten con facilidad entre los mamíferos, pues necesitan el contacto directo. Eso llevó a pensar a algunos expertos que los virus H5N1 no podían saltar fácilmente entre las especies conservando su letalidad, por lo que no podían causar una pandemia. Sin embargo había otros científicos que pensaban que el H5N1 sí tenía el potencial de convertirse en un virus pandémico y que la humanidad debía de estar preparada para hacerle frente.

En rojo se muestran los lugares donde infecta un virus gripal H1N1 (gripe estacional) o un virus H5N1. Eso explica en parte su diferente virulencia. Origen de la imagen: Wikipedia.

Los resultados del grupo de Ron Fouchier han demostrado que los segundos son los que tienen razón. Para ello han utilizado hurones, pues este pequeño animal responde a la infección de los virus gripales de manera muy similar a los humanos. Lo primero que hicieron fue realizar tres mutaciones que se sabe que permiten al virus de la gripe aviar adaptarse a la infección en humanos. Al probarlo en los hurones encontraron que el virus mantenía su letalidad, pero su transmisión seguía siendo por contacto directo entre los hurones. Así que lo investigadores forzaron el proceso evolutivo mediante un procedimiento clásico de adaptar un patógeno a un hospedador dado. Tomaron virus de los hurones enfermos y los inocularon en las narices de hurones sanos, y así hasta diez veces. Al final consiguieron una cepa H5N1 que era transmisible por el aire y que conservaba su virulencia.

Al analizar el genoma de la nueva cepa comprobaron que aunque habían aparecido varias mutaciones, sólo dos bastaban para que el H5N1 fuera transmisible por vía aérea entre los hurones. Esas mutaciones permitían al virus infectar las células del epitelio nasal y traqueal. No hay que olvidar que cada una de las cinco mutaciones se habían encontrado de manera separada en diversas cepas provenientes de pájaros. Fouchier opina que si ocurrían separadas, podían ocurrir agrupadas. Asi que el siguiente paso era diseñar un virus que sólo portase las cinco mutaciones y comprobar que pasaba. Y eso es precisamente lo que han hecho. Como era de esperar el virus es muy contagioso y letal con los hurones, y podría esperarse que también con los humanos. Por si fuera poco no han sido los únicos que lo han hecho. El doctor Yoshihiro Kawaoka ha liderado una colaboración entre la Universidad de Wisconsin, Madison y la Universidad de Tokyo que ha obtenido los mismos resultados. Ambos grupos investigadores han enviado sendos artículos para ser publicados en revistas científicas si pasan la revisión del U.S. National Science Advisory Board for Biosecurity (NSABB).

En rojo se muestran los países donde se han dado casos de aves muertas por el virus H5N1. En rojo oscuro donde además hubo víctimas humanas. Origen de la imagen: Wikipedia.

Pero ¿Para qué construir un virus así? La verdad es que es difícil ver las ventajas. Ese conocimiento podría ser aprovechado por alguien - un gobierno de fanáticos, unos terroristas, - para diseñar un arma biológica devastadora. Incluso si por un accidente el virus escapa del laboratorio se podría provocar una grave situación. En palabras de Paul Keim, presidente del NSABB y experto en armas biológicas: No puedo pensar en otro organismo patógena que me haya asustado tanto como este. Ni siquiera el ántrax da tanto miedo comparado con esto. Son muchos los que opinan que este tipo de investigación nunca debería de haberse hecho.

Pero hay muchos otros que opinan lo contrario. Los trabajos de los grupos de Kawaoka y Fouchier han mostrado que el H5N1 tiene el potencial de convertirse en una grave pandemia. Según Frederick Hayden, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia la cuestión no es si puede suceder una pandemia, sino cuándo va a suceder. El hecho de conocer a priori que tipo de mutaciones convierten al virus en transmisible permitirá a los científicos identificar las cepas peligrosas que ya existen en la naturaleza y tomar medidas preventivas. No sólo eso, este estudio permitirá diseñar vacunas y antivirales ante este tipo de cepas.

Esta entrada participa en el VII Carnaval de la Biología

Bioterrorismo Vegetal

La bacteria Xanthomonas oryzae en el interior del xylema de una planta de arroz

La Madre Naturaleza es el bioterrorista más peligroso. Dr. Stephen Morse

Una noticia reciente de la revista Nature informa de que el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) ha añadido a la bacteria Xanthomonas oryzae en la lista negra de agentes antimicrobianos con potenciales usos bioterroristas.

Generalmente los microbios que se usan en la elaboración de armas biológicas suelen ser microorganismos patógenos que afectan al ser humano, como es el caso de Bacilus anthracis. Pero también pueden ser usados los microorganismos que ataquen a las cosechas o a los animales de granja. El daño que se produce es indirecto, pero igual de terrible para los seres humanos, pues en lugar de enfermedades toma la forma de hambrunas y escasez. Es el caso de la bacteria Xanthomonas oryzae, un patógeno que afecta al arroz. En concreto causa lo que se conoce como tizón foliar del arroz (leaf blight o también bacterial rice blight). Esta enfermedad es muy destructiva y tiene un gran potencial epidémico, sobre todo en las regiones tropicales. La bacteria ataca al sistema vascular de la planta produciendo unas lesiones de color blanquecino a lo largo de los venas de las hojas. En los casos más severos puede destruir hasta un 50% de la superficie cultivada. Teniendo en cuenta que el arroz es el principal sustento alimentario en el sudeste asiático uno puede imaginarse el daño que produce esta bacteria sin necesidad de que nadie intervenga.

Lesiones foliares producidas por Xanthomonas oryzae

Plantas de arroz afectadas por el tizón foliar causado por X. oryzae

Fotografías de T.W. Mew, International Rice Research Institute, Bugwood.org

Los primeros estudios sobre X. oryzae se realizaron en Japón en 1901 centrándose en su ecología y en su control mediante diversos tratamientos químicos. Actualmente se sabe que las estrategias más efectivas de control de dicha plaga es el desarrollo de plantas resistentes, pero eso no parece fácil. En el año 2005 se secuenció su genoma completo. Como se dispone también del genoma completo del arroz se pudo realizar un estudio sobre la coevolución entre el patógeno y su hospedador. Así se han identificado una serie de genes involucrados en el reconocimiento de la planta por el parásito, y más importante, de genes involucrados en la resistencia de la planta a la infección.

Microfotografía de X oryzae infectando a una planta a traves del hidatodo

Al parecer el USDA ha incluido X. oryzae en la lista como una medida preventiva, pues la bacteria no parece aclimatarse bien en las latitudes norteamericanas. Por ahora las zonas americanas más afectadas parecen encontrarse en Venezuela. Son muchos los laboratorios estadounidenses los que se han opuesto a dicha medida preventiva. Incluir un microorganismo en la lista negra supone que una serie de restricciones y dificultades para su manejo. Restricciones que pueden llevar a condenas judiciales si no se cumplen o se obvian. Pero el efecto más nocivo de dichas restricciones es que no facilitan para nada la investigación y por lo tanto el desarrollo de un tratamiento efectivo de dicha plaga.

Y es que a veces, las mejores intenciones causan los peores males.

Audio en "El podcast del microbio"

De cómo nuestro sistema inmune no puede oler a la Peste

La enfermedad conocida como peste bubónica se produce por una infección por Yersinia pestis. Esta bacteria suele infectar roedores y se transmite entre ellos gracias a las pulgas. Cuando hay muchas ratas, hay muchas pulgas. Y si una pulga de esas ratas pica a un humano ya tenemos la vía de entrada de este microorganismo en nuestro cuerpo. La enfermedad se caracteriza por una inflamación de los ganglios linfáticos (los bubones).

Evidentemente nuestro cuerpo trata de defenderse gracias a sus células del sistema inmune, entre las cuales se encuentran los macrófagos, especializados en comer o fagocitar cualquier cosa extraña a nuestro cuerpo. Todo se reduce a una carrera entre macrófagos y bacterias. Si los macrófagos consiguen comerse a las bacterias antes de que estas consigan multiplicarse entonces no habrá infección. Sin embargo las bacterias de la peste resisten bastante bien a la fagocitosis gracias a que poseen una cápsula bastante resistente. Si el número de bacterias que entran es pequeño nuestros fagocitos pueden con ellas. Pero si el número es algo grande entonces consiguen multiplicarse en gran número y causan una septicemia o infección generalizada de todo el organismo. Uno de los síntomas característicos es la producción de lesiones en los capilares sanguíneos de la piel. Esto origina una falta de riego en los tejidos cutáneos y la muerte de las células que forman dichos tejidos (necrosia), lo que causa la aparición de manchas negras en la piel. De ahí que a la peste se la conozca por "muerte negra".

A veces Yersinia pestis entra en nuestro organismo por otro sitio. Si consigue llegar a los pulmones, pueden entrar por los capilares alveolares. Y eso es bastante malo por dos motivos. El primero es que puede ser transmitida por vía aérea, por lo que la bacteria pasa a ser altamente contagiosa. Lo segundo es que la infección evoluciona mucho más deprisa y de forma más grave. Cuando la bacteria es inhalada causa lo que se conoce como peste neumónica. En el primer día después de la infección no parece haber síntomas aparentes. Pero a partir del segundo día, el enfermo comienza a emitir gran cantidad de esputos sanguinolentos rebosantes de bacterias infecciosas. La mortalidad es cercana al 100% y generalmente no se sobrevive más de tres días. No resulta raro considerar que ante dicha capacidad tan letal, Yersinia pestis haya sido usada como arma biológica en diferentes momentos de la historia.

Pero lo curioso es que nuestros pulmones están plagados de macrófagos, pues no en vano es un sitio por donde un patógeno puede entrar. Entonces ¿Por qué es tan infectiva Yersinia pestis cuando es inhalada? ¿Qué es lo que ocurre con nuestras células inmunes? ¿Por qué parece que no funciona?

Un trabajo del grupo investigador de W.D. Goldman permitió encontrar una pista. Demostraron que Yersinia pestis es capaz de inhibir la respuesta inmune inflamatoria en el pulmón. Para ello desarrollaron un modelo de la peste neumónica en ratones. La respuesta inflamatoria sirve para inmovilizar a los patógenos y evitar su diseminación a otras partes del organismo. Este laboratorio ha observado que en las primeras 24 horas, el sistema inmune del ratón no reacciona contra la bacteria lo que le permite a ésta el multiplicarse y diseminarse sin freno. Mediante el uso de microarrays han detectado que genes se activan en la bacteria durante la infección y los resultados parecen indicar que la falta de reacción se debe a la acción del sistema de secreción de proteínas tipo III yop-ysc. Podríamos decir que actúan como un sistema de camuflaje molecular que hace a la bacteria indetectable por el sistema inmune. Cuando por fin el sistema inmune reacciona tras esas primeras 24 horas, los números de bacterias son tan altos que la infección es imparable.

Y esto ¿para qué sirve? Conocer que tipo de proteínas son responsables de dicho "camuflaje molecular" puede permitir diseñar algún tipo de fármaco que evite que la bacteria pueda encontrar una vía de entrada por los pulmones y por tanto ser utilizada como un arma biológica.