De astronautas y microbios

En un futuro puede que exista una tripulación de incompetentes inútiles como los de la nave espacial "Prometheus", pero por ahora los ingenieros y los científicos se están devanando los sesos para evitar que los astronautas que vayan a realizar largos viajes espaciales sucumban ante un peligro muy real, aunque parezca muy pequeño: los microbios.

No es la primera vez que comento en el blog los problemas que suponen las infecciones para los astronautas. La situación es algo parecida a la que sufrían los marineros en los tiempos en que se realizaban largas travesías a vela. No sólo hay que llevar provisiones y agua para varios meses, sino que además hay que estar preparados para las tormentas o para cualquier imprevisto. Uno de los mayores temores era la aparición de una enfermedad lejos de cualquier puerto que podría acabar con todos los miembros de una tripulación.

Una situación similar puede darse en un viaje espacial a Marte. La microgravedad, el estrés y la exposición a la radiación causan alteraciones en el sistema inmunológico lo que provoca que los astronautas sean más susceptibles a las infecciones o a la reactivación de patógenos latentes como el herpes virus. Pero las condiciones que hay en el espacio también afectan a los patógenos, cambiando su virulencia, su cinética de crecimiento, su resistencia al ataque de macrófagos o de sustancias antibióticas y su capacidad de formación de biofilms, lo que supone un riesgo añadido a la salud de los astronautas.

Si añadimos a eso el hecho de que las interacciones entre microbios y astronautas se dan en un lugar pequeño, en el que la microgravedad facilita la formación y persistencia de aerosoles con partículas que pueden contener microbios, por ejemplo las gotitas de un estornudo permanecen flotando horas o días en lugar de caer al suelo, enseguida queda claro que las oportunidades para una contaminación masiva del medio ambiente de una nave espacial son muy elevadas, y ese riesgo sanitario puede poner en peligro cualquier misión espacial de larga duración.

Fuente: Futurity.org

Por si fuera poco, las limitaciones energéticas de una nave espacial impiden que la filtración del aire sea todo lo eficiente que debería ser si se quisiera eliminar a los patógenos aerosolizados utilizando filtros HEPA. Peor aún, dichos procesos de filtración espacial no pueden eliminar vapores producidos por productos desinfectantes de uso rutinario en condiciones terrestres.

El profesor Leonard Mermel, experto en enfermedades infecciosas de la Universidad de Brown, ha trabajado en este tema con la NASA y ha encontrado que en las 106 misiones de la lanzadera espacial se contabilizaron 29 casos de infecciones entre los 742 tripulantes que participaron en dichas misiones. El porcentaje es un 4% y parece pequeño, pero imaginemos que tuviera lugar una infección grave en la misión que se está planeando para enviar seres humanos a Marte. Esta misión durará un par de años y un caso así podría significar la interrupción de la misma, o lo que es peor, la muerte de uno o varios miembros de la tripulación. Mermel, está intentando desarrollar una serie de ideas y protocolos de actuación dirigidos a preparar a los astronautas para prevenir dichas infecciones y mantener a los microbios a raya. Sus conclusiones y recomendaciones han sido publicadas en la revista Clinical Infectious Diseases.

Una de las medidas será vacunar a los astronautas frente a diversos patógenos como la gripe, el meningococo y el neumococo. También se analizará si están afectados por alguna enfermedad latente como la tuberculosis. Además se les proporcionará comida esterilizada por irradiación, pañuelos desinfectantes, mascarillas quirúrgicas, respiradores, una gran variedad de antibióticos y kits de diagnóstico para identificar microorganismos patógenos. Por si no bastara, los astronautas serán examinados antes del vuelo para ver si son portadores asintomáticos de diversos patógenos como ciertas cepas de Staphyloccocus aureus resistentes a los antibióticos. Incluso sus heces serán examinadas para comprobar que no presentan patógenos como Salmonella.

Pero no sólo se está trabajando en el factor humano. Los ingenieros también tienen mucho que decir. Una de las líneas en la que se está trabajando es en la de diseñar un sistema de filtros HEPA que pueda funcionar en las condiciones limitantes de energía presentes en la nave espacial. Otra es en el diseño de los aseos, que deben de tener su propia presión atmosférica negativa para evitar que los microorganismos escapen. El reciclaje y suministro de agua libre de patógenos es otra de las principales preocupaciones. También se ha prestado atención al desarrollo de productos higiénicos para asear las manos que no requieran agua y en el desarrollo de superficies que eviten la formación de biofilms bacterianos. Incluso se incluyen medidas drásticas como la incorporación de una zona de cuarentena donde puedan aislarse a los astronautas enfermos y así evitar el contagio al resto de la tripulación.

sVariables que influyen en el riesgo de infecciones y su transmisión durante un viaje espacial. Fuente: Clinical Infectious Diseases

Pero además de los astronautas, habrá otros pasajeros en el viaje: las bacterias simbiontes. Al parecer, comer comida esterilizada durante dos años no es algo muy saludable para nuestra microbiota intestinal. La ingesta de microbios probióticos estimula al sistema inmune y como se ha indicado al principio, eso es algo muy deseable en estas condiciones. Así que se está trabajando en la manera de llevar “suplementos probióticos” para añadir a la dieta espacial. Incluso también se ha considerado que se lleven cepas de Staphylococcus epidermidis pues este simbionte de nuestra piel evita que sea colonizada por microorganismos patógenos. Ciertamente, los desafíos para la exploración espacial son grandes, pero esperemos que puedan ser solventados.

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Mermel LA (2012). Infection Prevention and Control During Prolonged Human Space Travel. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America PMID: 23051761

Monascus purpureus, lovastatina y arroz rojo

Granos de arroz rojo chino, un producto de la fermentación por Monascus purpureus. Fuente: Wikipedia

Se acaba de publicar la lista de declaraciones autorizadas de propiedades saludables de los alimentos distintas de las relativas a la reducción del riesgo de enfermedad y al desarrollo y la salud de los niños. Y en ella sólo aparecen nombrados tres microorganismos. Dos de ellos son las bácterias lácticas Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus y Streptococcus thermophilus que aparecen bajo el epígrafe "Cultivos vivos de yogur" y de los cuales se reconoce que me­joran la digestión de la lac­tosa del producto en las per­sonas con problemas para digerir la lactosa siempre que el yogur o la leche fermentada tengan una concentración de 10⁸ Unidades Formadoras de Colonia por gramo.

Microfotografías de Monascus spp. al microscopio óptico y al de microscopía electrónica de barrido. Fuente: Wang y Ling 2007

El tercero es Monascus purpureus, la levadura del arroz rojo chino. Aunque en realidad no es una levadura, es un moho pariente de los Aspergillus. Este microorganismo es responsable de la coloración rojo púrpura característica del arroz rojo, cereal que se utiliza para colorear diversos platos chinos y orientales. Desde hacía tiemoo se le atribuían propiedades saludables, y ahora la EFSA parece haberlo reconocido. En la lista podemos leer que La monacolina K del arroz de levadura roja contribuye a mantener niveles normales de colesterol sanguíneo siempre que se tomen 10 mg diarios de dicho compuesto producido por la levadura.

Colonias de Monascus purpureus. Fuente: PharmachemicaLea

¿Qué hace la monacolina K, también conocida como lovastatina? Pues es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, una enzima de la ruta metabólica de producción del colesterol. De hecho, la lovastatina purificada es un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia. La lovastatina se puede obtener mediante fermentación del arroz por este hongo, o por alguno de sus parientes, como M. ruber, aunque actualmente, la mayor parte de la lovastatina se produce gracias a otros hongos como Aspergillus terreus que pueden ser cultivados en biorreactores de agitación.

Estructura química de la lovastatina. Fuente: Wikipedia

Esta entrada participa en el XV carnaval de la Química que se hospeda en El Cuaderno de Calpurnia y en el XIII carnaval de la Biología que se aloja en Caja de Ciencia.



Wang TH, & Lin TF (2007). Monascus rice products. Advances in food and nutrition research, 53, 123-59 PMID: 17900498

Comer yogur es cosa de hombres

Origen de la imagen: Velica

Cuando me tocó hacer la mili, una de las cosas que nos gritaba nuestro sargento durante la instrucción era "¡Corred más rápido, pandilla de comeyogures!". Bueno, pues resulta que no nos estaba insultando, sino agasajando, al menos si se confirman los resultados que según la web de Scientific American han obtenido los investigadores del MIT liderados por Susan Erdman y Eric Alm.

Ya hemos hablado en este blog sobre la relación entre microbiota y obesidad. Pues bien, el grupo del MIT se dispuso a estudiar si el yogur afectaba al desarrollo de la obesidad y a sus complicaciones como el desarrollo de cáncer. Así que los investigadores tomaron grupos de 40 ratones macho y 40 hembras. A unos los alimentaron a base de una dieta con alto contenido en grasas, poca fibra y pocos nutrientes que simulaba la comida basura. A otros en cambio los alimentaron con la dieta ratonil estándar. Luego, a la mitad de cada grupo la suplementaron con yogur y a la otra mitad no (¿se ha perdido? Son cuatro grupos. Dos de "comida basura" con y sin yogur, y otros dos de comida "ratonil" con y sin yogur). Por cierto, el yogur era con sabor a vainilla.

Lo primero que notaron los investigadores era que los ratones comeyogures tenían el pelo más brillante y sedoso. Al realizar el estudio histológico se encontraron que los comeyogures tenían 10 veces más folículos activos que los otros ratones. Lo segundo que notaron era que los machos comeyogures proyectaban sus testículos hacia fuera y se "pavoneaban" ante las hembras mucho más frecuentemente. Al medir los testículos encontraron diferencias significativas entre los grupos. Los comeyogures tenían testículos un 5% más pesados que los del grupo que comía la dieta "ratonil" normal, y hasta un 15% más pesados al compararlos con los ratones alimentados a base de comida basura. Y como era de esperar eran más "machos". En los experimentos de apareamiento los comeyogures inseminaban a las hembras mucho más rápidamente y tenían más descendencia que los ratones control.

Paquete de yogures

¿Y las hembras? También se han encontrado con una serie de efectos saludables. Las hembras comeyogures parían camadas más numerosas y alimentaban a sus crías con mayor éxito. Ahora bien ¿se pueden extrapolar estos resultados a los humanos? Quizás. Un grupo de la Universidad de Harvard liderado por el epidemiólogo Jorge Chavarro está estudiando la relación entre la ingesta de yogur y la calidad del semen de los humanos. Y según sus propias palabras, lo que han encontrado por ahora es consistente con lo encontrado en ratones.

Mira por donde, al final va a resultar que lo de los "cuerpos danone" no iba tan desencaminado (a ver si cae alguna subvención por la publicidad que les he hecho en esta entrada ;)

Esta entrada participa en el XIII carnaval de la Biología que se aloja en Caja de Ciencia.

A nuevos males, viejos remedios

Microfotografía de fluorescencia en la que se muestra a una Escherichia coli probiótica (azul) cubierta de toxina-shiga (rojo) (Fuente de la imagen: Universidad de Adelaida)

Con motivo del brote de E. coli EHEC La web Science Daily ha sacado del baúl de los recuerdos un artículo publicado en Nature Medicine hace más de diez años.

En esa época, el grupo del profesor James Paton, de la Universidad de Adelaida desarrollaron un probiótico que se unía y neutralizaba a la toxina tipo Shiga producida por la cepa EHEC E. coli O157:H7. El probiótico consistía en una bacteria en la que mediante ingeniería genética expresaba en su superficie un lipopolisacárido que imitaba al receptor de la toxina Shiga. De esa forma, la toxina se unía a la bacteria probiótica y no a las células eucariotas, evitándose su perjudicial acción. La efectividad del método fue demostrada tratando a ratones infectados con E. coli O157:H7 y observando como se recuperaban completamente.

La toxina Shiga se une a un glicolípido denominado globotriaosil-ceramida (Gb3), que tiene la siguiente estructura: Galactosa α[1→4]Galactosa β[1→4]Glucosa-ceramida. Lo que hizo Paton y su grupo fue insertar en la cepa no patógena E. coli R1 (CWG308) un plásmido que contenía los genes lgtC y lgtE para codificar la galactosil-transferasa de Neisseria. La cepa E. coli R1 (CWG308) es una cepa que porta una mutación denominada waaO y que produce una síntesis truncada del lipopolisacárido de su membrana externa (ver la entrada anterior para la estructura del LPS). En esta cepa, el LPS se trunca en su parte nuclear y termina en una glucosa. Al insertar los genes lgtC y lgtE se formaba un LPS en los que se ligaba Galactosa α[1→4]Galactosa β[1→4] a la glucosa terminal.

Estructura del glicolípido globotriaosil-ceramida al que se une la toxina Shiga. El grupo del profesor Paton consiguió que una E. coli sintetizara un LPS con una secuencia oligosacarídica terminal idéntica. (Fuente: Medical Biochemistry)

A pesar de que el artículo llamó bastante la atención, y aunque el grupo del profesor Paton desarrolló una nueva cepa probiótica mucho más segura y que no portaba un plásmido con genes de resistencia a antibióticos, el probiótico no pudo culminar en el desarrollo de un producto terapéutico comercial, ya que ni siquiera llegó a Fase I (fase en la que comienzan los ensayos clínicos en humanos). Pero el brote de Alemania ha hecho replantearse la situación. Ahora parece que hay más de una compañía interesada en las bacterias de Paton y quizás en un futuro sea una terapia efectiva contra la toxina Shiga. Desgraciadamente no van a llegar a tiempo para ser usadas en Alemania.

Enlaces relacionados: "Cuando E, coli se pasa al lado oscuro" por Miguel Vicente en "Esos pequeños bichitos".

Esta entrada participa en el V carnaval de la Biología que se celebra en FeelSynapsis y en el V carnaval de la Química que se celebra en Scientia.

Paton AW, Morona R, & Paton JC (2000). A new biological agent for treatment of Shiga toxigenic Escherichia coli infections and dysentery in humans. Nature medicine, 6 (3), 265-70 PMID: 10700227

Pinyon RA, Paton JC, Paton AW, Botten JA, & Morona R (2004). Refinement of a therapeutic Shiga toxin-binding probiotic for human trials. The Journal of infectious diseases, 189 (9), 1547-55 PMID: 15116289

Bichos espaciales

Hace 50 años, el astronauta Yuri Gagarin se convirtió en el primer ser humano en viajar al espacio. Junto con él viajaban unos cuantos millones de bacterias, que afortunadamente, no le causaron ningún problema. Algo que no pudieron decir alguno de sus posteriores colegas astronautas.

Por ejemplo, durante el viaje del Apolo 7, el astronauta Wally Schirra pilló un resfriado de origen viral que contagió a sus compañeros de misión. Si hubieran estado en la Tierra, el resfriado habría sido una molestia más o menos llevadera. Muchos estornudos y muchos mocos que limpiar mediante el uso de incontables kleenex para sonarse la nariz. Sin embargo en el espacio las condiciones de microgravedad provocan que el moco no sea expulsado por lo que se acumula en los senos nasales causando una dolorosa sinusitis. La enfermedad causó irritabilidad en los astronautas y más de una vez discutieron con el control de la misión. Pero lo peor estaba por llegar. Si alguien ha volado estando constipado sabrá lo mal que se pasa debido a los cambios de presión. Pues ahora imagínese lo que debió de ser la reentrada en la atmósfera. Los astronautas se negaron a ponerse el casco para así poder sonarse mientras se realizaba la reentrada. Debido a la insubordinación los tres astronautas no volvieron a viajar al espacio. Y sin embargo surgió algo bueno de tan terrible experiencia. La NASA puso dinero para investigar en una forma de aliviar los síntomas del resfriado y así se desarrollaron los anti-histamínicos basados en el clorhidrato de oximetazolina.

Oximetazolina (Fuente: Wikipedia.)

Desde entonces se han dado otros casos de enfermedades infecciosas leves en viajes espaciales. Suelen ser conjuntivitis, infecciones respiratorias y dentales. También suelen darse algunas infecciones cutáneas, sobre todo debido a la permanencia de sensores médicos pegados a la piel. Rara es la misión en la que no hay algún problema, y a pesar de que se llevan antibióticos en los botiquines espaciales se ha observado que los microorganismos son más resistentes de lo normal a la acción de los mismos. Para colmo, también se ha comprobado que la microbiota residente presenta cambios, observándose un aumento de las poblaciones de patógenos oportunistas como Staphylococcus aureus.

Los mayores cambios se observan en la microbiota intestinal. A las dos semanas de un viaje espacial se observa que el número de especies bacterianas intestinales se reduce, entre ellas los lactobacilos y las bifidobacterias. También se observa que hay un intercambio bacteriano entre la tripulación. Gracias a experimentos realizados en la Tierra con voluntarios mantenidos en condiciones de aislamiento se sabe que esos cambios son debidos a la ingestión continuada de comida estéril deshidratada. Por ello se suministran bacterias probióticas a los tripulantes de las naves espaciales.

Aunque el astronauta que peor lo pasó debido a una infección bacteriana fue Fred Haise. Es probable que los lectores hayan visto la película "Apolo 13", que narra la odisea que sufrió la tripulación de dicha nave en su fallido viaje a la Luna en el año 1970. Los actores Tom Hanks, Kevin Bacon y Bill Paxton interpretaban a los astronautas Jim Lovell, Jack Swigert y Fred Haise. Recordarán que uno de los astronautas se pone enfermo durante la accidentada travesía, presentando síntomas de letargia y fiebre. Cuando regresaron a la Tierra, a Fred Haise se le diagnosticó una infección urinaria por la bacteria Pseudomonas aeruginosa. El motivo de la misma fue que durante las 87 horas que duró la odisea, los astronautas sufrieron frío, deshidratación y no pudieron cambiarse sus catéteres urinarios.

Tratamiento antibiótico recibido por Fred Haise para combatir su infección. La tetraciclina fue suministrada durante la misión. La furadantina es un imidazol que se usa para tratar infecciones urinarias. Coly-Mycin es la colistina, un antibiótico peptídico del grupo de la polimixina muy efectivo contra P. aeruginosa(Fuente: Biomedical Results of Apollo.)

¿Por qué las infecciones son comunes en el espacio? Por varias causas. Además de las indicadas antes hay que añadir que el sistema inmune no funciona muy bien allí arriba. Se ha comprobado que el número de linfocitos decrece y que la concentración de anticuerpos en suero disminuye. Pero es que además, en condiciones de microgravedad la concentración de partículas aéreas en suspensión se incrementa enormemente. En condiciones de gravedad muchas de esas partículas caerían al suelo. En microgravedad flotan causando irritaciones de las mucosas, los ojos y aumentando la probabilidad de que lleguen al interior de los pulmones.

Así que si por un casual algún lector se apunta a un viaje espacial turístico, ya sabe que tiene que tener un poco de cuidado.

Esta entrada participa en el III carnaval de la biología, el IV carnaval de la química y el XVIII carnaval de la física.

Decelle JG, & Taylor GR (1976). Autoflora in the upper respiratory tract of Apollo astronauts. Applied and environmental microbiology, 32 (5), 659-65 PMID: 984836

Taylor PW, & Sommer AP (2005). Towards rational treatment of bacterial infections during extended space travel. International journal of antimicrobial agents, 26 (3), 183-7 PMID: 16118047

La microbiota de Gargantúa y Pantagruel

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El insaciable gigante Gargantúa imaginado por Rabelais y dibujado por Gustavo Doré

En estas fechas navideñas una de las más típicas actividades de los humanos es comer, comer y comer. Nos movemos en una sucesión de comidas de familia, cenas con amigos, aperitivos con colegas, todo ello salpimentado con una abundante provisión de ricos e hipercalóricos dulces navideños. Bueno, pues debemos de tener en cuenta que no somos los únicos en disfrutar/padecer estos excesos pantagruélicos. Nuestras fieles bacterias intestinales también nos acompañan en esta odisea culinaria.

Es conocido que la dieta y el estado nutricional son dos de los más importantes factores que afectan a la salud humana. Pero ambos tienen la peculiaridad de que podemos modificarlos a voluntad, aunque a veces nos cueste hacerlo. El valor nutritivo de los alimentos que ingerimos viene influido por la actuación de la microbiota intestinal. Por un lado por la propia composición de la comunidad microbiana y por otra por la composición genética de dicha comunidad, es decir, el microbioma humano.

Un grupo de científicos del Center for Genome Sciences de la Washington University School of Medicine en San Louis, liderados por el doctor Jeffrey Gordon, han intentado desentrañar las interrelaciones entre la dieta, la estructura y funcionamiento de la flora intestinal, y la captación de nutrientes y energía por parte del organismo. Este es un aspecto bastante complicado pues intervienen variables como la exposición ambiental, la ecología microbiana, y el genotipo del individuo. Sus resultados han sido publicados en un artículo de la revista Science Translational Medicine.

Para abordar el problema, han diseñado un modelo animal representativo de los distintos ecosistemas digestivos que uno puede encontrarse. Utilizaron ratones libres de gérmenes de la cepa C57BL/6J y les han transplantado comunidades microbianas provenientes de humanos. Es decir, han obtenido ratones "humanizados" en su microbiota intestinal. Posteriormente analizaron mediante técnicas metagenómicas si dicha microbiota se mantenía estable en el tiempo y si se transfería a la descendencia (los mamíferos sufrimos una inoculación natural de la microbiota materna durante nuestro nacimiento).

El siguiente paso fue comprobar el efecto de la dieta. Los ratones eran mantenidos con una dieta de bajo contenido en grasa y rica en polisacáridos de origen vegetal. Los ratones presentaban un aspecto magro y saludable. A un grupo se les cambió a una dieta "occidental" con gran cantidad de azúcar y grasas. En un sólo día la microbiota intestinal sufrió cambios sustanciales, cuantitativos y cualitativos. Se alteró la representatividad de las vías metabólicas y la expresión genética del microbioma y al cabo del tiempo, los ratones comenzaron a desarrollar sus tejidos adiposos y presentaron sintomas de obesidad.

Al analizar la microbiota humanizada, Gordon y sus colaboradores han encontrado que los miembros pertenecientes a los filums Bacteroidetes y Firmicutes son los más abundantes y que son los responsables de la digestión de gran parte del alimento no digerible por nuestro organismo. Pero mientras que en los ratones delgados los Bacteroidetes son más abundantes que los Firmicutes, en los ratones obesos las proporciones se invierten.

Pero lo sorprendente fue cuando se tomó la microbiota de estos ratones "humanizados" y alimentados a la occidental y se la transplantó a nuevos ratones libres de gérmenes. Estos ratones presentaron una mayor tendencia a la adiposidad. Es decir, se confirmaba la idea de que la dieta influye en la microbiota y que esta a su vez influye en el estado fisiológico y metabólico del hospedador.

Según el Dr. Gordon, se espera que estos animales sean un buen modelo experimental del microbioma humano para el estudio de enfermedades causadas por desórdenes metabólicos y así descubrir y desarrollar terapias preventivas o nuevos tratamientos.

Turnbaugh, P., Ridaura, V., Faith, J., Rey, F., Knight, R., & Gordon, J. (2009). The Effect of Diet on the Human Gut Microbiome: A Metagenomic Analysis in Humanized Gnotobiotic Mice Science Translational Medicine, 1 (6), 6-6 DOI: 10.1126/scitranslmed.3000322

Links relacionados:

La dieta del microbio

Audio en "El podcast del microbio"

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Arthromitus, un microorganismo probiótico segmentado

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En el blog se ha comentado más de una vez el papel de los probióticos: las bacterias comensales intestinales importantes en el mantenimiento de la salud humana. Bien, pues por fin se ha conseguido identificar a una especie bacteriana que parece estimular la producción de células inmunes en el ratón. Y ya se sabe que lo que ocurre en las tripas de un ratón, bien puede suceder en las de un humano.

El intestino de cualquier vertebrado, incluidos los seres humanos, está colonizado por cientos de especies microbianas. Mantenemos con ellos una relación simbiótica beneficiosa para ambas partes. Ellos tienen un lugar para vivir y alimento en abundancia. A cambio, nuestro sistema inmune se desarrolla y funciona mejor, evitamos infecciones por parte de patógenos oportunistas y la reparación de nuestras barreras mucosas es más eficiente y rápida. Pero no estaba muy claro como podían realizar esta última parte. Lo que se ha encontrado ahora, es que determinadas bacterias se localizan en zonas específicas del intestino delgado y actúan como un perro guardián que lanza la alerta si algo afecta a las comunidades microbianas locales.

Los distintos tipos de Linfocitos T CD4, las interleukinas que producen y las funciones en las que están involucrados.

Está claro que debe de haber alguna comunicación entre los millones de bacterias comensales de nuestros intestinos y las células del sistema inmune. En el año 1994, los científicos R. Seder y W. Paul describieron los primeros indicios sobre dicha comunicación. Las células del sistema inmune conocidas como linfocitos T CD4, también conocidos como linfocitos Th o T helper (ayudante), adquirían distintas propiedades funcionales en respuesta a las señales recibidas por la microbiota comensal. Hay tres tipos de linfocitos T helper: Th1, Th2 y Th17. Los dos primeros eran conocidos desde hace bastante tiempo y son los principales encargados de lidiar con los microorganismos patógenos intracelulares o con los helmintos (las famosas lombrices o gusanos intestinales). Los Th17 son una clase de linfocitos recientemente descubierta y son llamados así porque secretan Interleukina 17 (IL-17). Estos linfocitos están especializados en la protección de las superficies de las mucosas frente a la invasión por bacterias u hongos patógenos. Además las Th17 están involucradas en las enfermedades autoinmunes por su papel en los fenómenos inflamatorios. Las Th17 son muy abundantes en el tejido intestinal, sobre todo en la llamada lámina propia, donde se acumulan sólo cuando hay presencia abundante de microbiota comensal. Cuando se utilizan ratones sin flora intestinal (ratones GF por Germ Free) se observa que carecen de este tipo de células en sus intestinos. Si se permite la colonización intestinal bacteriana en los ratones GF, se observa la aparición de dichas células al cabo de un tiempo.

Árbol filogenético a partir del 16S rRNA mostrando las diferencias de la microflora intestinal del ileon terminal en los ratones B6 provenientes de Jacksons Laboratory (Rojo) y Taconic Farms (Verde). La flechas indican las diferencias más destacables. En los ratones de Taconic se observa una mayor abundancia de la especie Lactobacillus murinus (94 veces) y del género Arthromitus (40 veces). Fuente: Cell

Pero había una serie de resultados desconcertantes. Por ejemplo, se había observado que una misma cepa de ratón (en concreto la cepa B6) podía tener diferente proporción de células Th17 en sus intestinos dependiendo de la empresa que vendía los ratones. Los animales de laboratorio son criados en instalaciones específicas y en condiciones muy controladas. La misma cepa de roedor puede ser vendida por más de una compañía. Teóricamente todas manejan a sus animales de manera similar y uno esperaría que no hubiera diferencias significativas entre los animales, sobre todo a nivel de microflora intestinal. Pero se encontró que si las había. Los ratones B6 de la compañía Jacksons Laboratory mostraban muchísimas menos células Th17 que los ratones B6 provenientes de la compañía Taconic Farms. Cuando se ponían juntos ratones B6 de ambas compañías, los ratones de la Jacksons desarrollaban sus células Th17 al cabo de pocas semanas. No sólo eso, cuando a los ratones GF se les inoculaba con bacterias intestinales de los ratones B6 de los laboratorios Jacksons no se desarrollaban tantas células Th17 como en otros ratones inoculados con bacterias intestinales de ratones B6 de Taconic Farms. Ambos resultados apuntaban a la hipótesis de que había un tipo particular de bacterias comensales que estimulaban el crecimiento de las Th17.

Profesor Dan Littman

Una colaboración internacional entre distintos grupos investigadores liderados por el Dr. Dan R. Littman del Howard Hughes Medical Institute parece haber encontrado el tipo específico de bacterias que estimulan el crecimiento de las células Th17. Sus resultados se recogen en un interesante artículo publicado por la revista Cell. Comparando la microbiota intestinal de los ratones B6 provenientes de Jacksons Laboratory y de Taconic Farms, encontraron un tipo específico de bacterias presentes en los últimos. El aspecto de estas bacterias es el de unos largos y delgados filamentos con segmentaciones regulares. Por eso se les conoce por sus siglas en inglés: SFB (Segmented Filamentous Bacteria) aunque desde hace tiempo se ha propuesto un nuevo género para denominarlas: Arthromitus, que precisamente significa filamento segmentado.

Comparación del epitelio intestinal de ratones B6 de Jacksons (Jax) y Taconic (Tac). En las fotos de arriba puede distintinguirse a las SFB unidas en el epitelio del ratón Tac. Las fotos de enmedio muestran con detalle a las SFB unidas a una célula del epitelio intestinal del ratón. Las fotos inferiores son un corte comparando el epitelio de un ratón de Jacksons y otro de Taconic con una SFB unida. Fuente: Cell

Los investigadores no se quedaron ahí. Han demostrado también que la inoculación de estas bacterias en ratones GF era suficiente para inducir la producción de células Th17 y que se activase un programa genético proinflamatorio. Ese resultado sugiere que las SFB actúan como un modulador de las diversas respuestas del sistema inmune.

Procesos biológicos específicamente inducidos por las SFB. Las columnas inferiores son procesos inmunológicos. Fuente: Cell

El último paso fue comprobar el papel de estas bacterias frente a la presencia de un patógeno intestinal. Se escogió a la bacteria patógena Citrobacter rodentium, pues es un buen modelo para estudiar las enfermedades causadas por gérmenes como Escherichia coli enteropatógena que puede hallarse contaminando algunos alimentos. Lo que se encontró es que los ratones que tenían SFB en sus intestinos prevenían la infiltración del patógeno en la pared del colon, además de presentar una inflamación más reducida. Es decir, las SFB incrementaban la protección de las mucosas frente a enteropatógenos.

Citrobacter rodentium adherido al epitelio intestinal

El Dr. Littman ve futuras aplicaciones prácticas a estos resultados. Vaticina que la secuenciación del genoma de estos microorganismos podría permitir la identificación de las proteínas o las moléculas responsables de estos efectos. Si se pudiese aislar esas moléculas se podría imitar la presencia de las SFB en el intestino y así fortalecer la resistencia frente a los patógenos. Además este resultado ha dado otra pista sobre otro tipo de patologías. En muchas enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Crohn o la psoriasis, se ha observado un hiperactivación de las células TH17. Dicha hiperactivación causa una inflamación excesiva dañando los tejidos. Una hipótesis es que esa hiperactivación sea desencadenada por la presencia de algún patógeno específico en el intestino que pudiese contribuir al desencadenamiento del síndrome autoinmune.

Primer audio y Segundo audio en "el podcast del microbio".

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De la coprofagia como terapia digestiva

ACTUALIZACION noviembre 2011: Ensayos clínicos mostrando la efectividad del trasplante de microbiota fecal.


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Estoy convencido que cualquier lector del blog ha oído hablar de las mil y un maravillas y beneficios que se obtienen al comer alimentos probióticos. Dejando de lado la publicidad, la idea que hay detrás de alimentarse con microorganismos vivos es mantener o restablecer nuestra microbiota intestinal y evitar que seamos colonizados por microorganismos patógenos.

Y es que si miramos al contenido de nuestras tripas nos encontraremos que están habitadas por una gran multitud de diversos tipos de microorganismos. De hecho, en números, hay diez veces más células microbianas en nuestro cuerpo que células propias (ver E pluribus Unum). Y nosotros tenemos 10.000.000.000.000 de células en nuestros tejidos. Se calcula que esos 100 billones de microorganismos pertenecen a unas 500 especies distintas. El 99% de esas especies son beneficiosas o no son perjudiciales para el ser humano. El 1% restante está compuesto por microorganismos que pueden ser patógenos, pero afortunadamente para nosotros están presentes en muy pequeño número para hacernos daño pues las poblaciones beneficiosas los mantienen a raya. En términos de ecología microbiana nuestros intestinos es un ecosistema de una gran biodiversidad.

Cuando por alguna circunstancia las poblaciones que forman parte de dicho ecosistema se ven alteradas podemos tener problemas. Más de uno habrá oído hablar de la molesta "diarrea del viajero" o de la "venganza de Moctezuma". Esta se produce por haber consumido agua o alimentos contaminados con bacterias fecales como Escherichia coli, Shigella, Salmonella, etc. Generalmente no es grave y suele desaparecer después de algunos días. Otras causas de alteración es la ingesta de antibióticos. No es raro que se originen diarreas después de un tratamiento de varios días con algún beta-lactámico. La mayoría de las veces la situación es reversible y las cosas vuelven a la normalidad una vez que se deja el tratamiento.

El emperador azteca Moctezuma según el Códice Mendoza

Sin embargo a veces la alteración de la microflora es grave. Un antibiótico puede alterar de tal forma las poblaciones que no sólo no se recupere la normalidad, sino que encima se produzca una patología porque se ha favorecido el crecimiento de alguna especie de ese 1% de patógenos. Es lo que le ocurrió a Vicky Doriott. Esta mujer de Minnesota tuvo que pasar dos tratamientos de antibióticos muy seguidos debido a un resfriado y a una visita al dentista. Al cabo de unos días manifestó un cuadro febril y una diarrea severa. Le diagnosticaron colitis pseudomenbrabosa producida por Clostridium difficile, una bacteria Gram positiva anaerobia endosporulada. Esta bacteria es un habitante común del intestino y es capaz de generar toxinas, pero generalmente sus niveles de población son muy bajos por lo que no causa ningún daño. Lo malo es que los antibióticos habían eliminado a sus competidores y por lo tanto C. difficile había podido crecer sin ningún problema. Cuando esto sucede, los niveles de población son tan altos que la concentración de toxinas comienza a producir serios daños al organismo.

Células de Clostidium difficile al microscopio electrónico

Como indica el apellido del bicho, el tratamiento de su infección es bastante difícil. La bacteria es insensible a la mayor parte de los antibióticos y solo la vancomicina o el metronidazol consiguen hacer algún efecto sobre ella. Lo malo es que las esporas son totalmente insensibles al efecto de los antibióticos, por lo que una vez retirados el paciente puede volver a recaer una vez germinen las esporas. Y eso es lo que le ocurría a Vicky. Tras varios meses de padecimiento se optó por un tratamiento mucho más drástico para curarla.

Dicho tratamiento consiste en la "Bacterioterapia fecal" o "transplante fecal". Básicamente consiste en tomar las heces de un donante sano e introducirlas por vía oral en el paciente enfermo (también puede suministrarse mediante un enema). Con ello se espera que los microorganismos presentes en dichas heces desplacen al microorganismo patógeno y restablezcan la microflora. En el caso de Vicky, el donante sano se trató de su marido y no sin razón. Hay un refrán castellano que dice quien en la cama departe, ideas comparte. En este caso su marido probablemente compartía microflora con su mujer antes de que esta enfermara y además dicha microflora seguramente ya había entrado en contacto con las esporas de C. difficile y no había permitido que se establecieran en su intestino.

El procedimiento consiste tomar las heces frescas recién excretadas. Posteriormente se hace con ellas una papilla que luego es filtrada para eliminar restos y fibras indigeribles, ya que solo un 50% del peso de las heces humanas son bacterias, el resto es material no digerible. El filtrado se introduce en el estómago del paciente a través de una sonda nasogástrica, por lo que en ningún momento tiene que tragarlas. En el caso de Vicky la mejoría fue cuestión de días, otros pacientes necesitan la repetición de la infusión durante una semana. Los defensores de esta técnica aseguran que el éxito es superior al 90%, aunque también reconocen que solo la utilizan como "último recurso" si la terapia de antibióticos falla.

Esquema que muestra la introducción de la sonda nasogastrica para realizar el trasplante fecal

En resumen, eat shit to feel better

Audio en "El podcast del microbio"

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Bacterias y Pollos

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He añadido en la columna de la izquierda un pequeño apartado titulado Microbeworld News en la que se actualizan a tiempo real noticias relacionadas con el mundo de la microbiología. Y así uno puede encontrar historias tan curiosas como esta.

Un grupo de la Universidad de Georgia ha encontrado que los pollitos recién nacidos presentan bacterias en su interior. Pero no hay que asustarse. Al parecer las bacterias no son patógenas. Hasta ahora se pensaba que con las aves pasaba algo parecido a lo descrito para los mamíferos. Cuando un mamífero nace, no presenta ni un sólo microbio en su organismo. Al pasar por el canal del parto, el animal se inocula de bacterias presentes en la microflora de la madre. De hecho, si a un animal se le hace nacer por cesárea en condiciones estériles y se le mantiene así, el animal no presentará bacterias intestinales. Estos animales son denominados animales axénicos (o libres de gérmenes) y se utilizan para diversos estudios inmunológicos o de establecimiento de microflora de manera controlada. En ese caso se les conoce por animales gnotobióticos. En las aves, se había demostrado que no se podían aislar cepas de microorganismos usando placas petri con distintos medios de cultivo.

El caso es que este grupo ha encontrado que los pollos en desarrollo dentro del huevo presentan bacterias. Y lo han demostrado tomando 300 huevos, bañándolos en una solución con lejía para eliminar los microbios de la cáscara, extrayendo los embriones y analizando mediante técnicas de análisis de DNA los intestinos de los embriones. De esta forma han encontrado DNA bacteriano. La hipótesis que tienen que demostrar ahora es que las bacterias son capaces de atravesar la cascara del huevo y llegar al intestino aviar.

¿Por qué no se aislaron en medios de cultivo bacterias anteriormente? Pues por la famosa anomalía del recuento de placa. Sólo podemos cultivar un 1% de los microorganismos presentes en el medio ambiente y al parecer el embrión de pollo no es una excepción.

Este descubrimiento puede tener aplicaciones económicas importantes. Una de las preocupaciones en Salud Pública son las enfermedades transmitidas por alimentos basados en el pollo. Una forma de prevenirlas era el uso masivo de antibióticos en las granjas avícolas para evitar el crecimiento de microorganismos patógenos. Recientemente, había una tendencia a administrar probióticos a los pollos nada más nacer. De esa forma se comprobó que el establecimiento de bacterias patógenas en los animales era más difícil. Sin embargo se observó que el establecimiento de las bacterias probióticas no siempre era exitoso. Este resultado parece indicar que los probióticos no deben de ser dados a los pollitos, sino que debe de administrarse a los huevos, quizás mediante un simple baño en un cultivo de bacterias probióticas.

Probióticos: Bacterias amistosas

Audio en "el podcast del microbio"
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La dieta del microbio

Hamburguesa de bacterias probióticas

La dieta del pomelo, la dieta de la lechuga, la dieta disociada,... Cuando el verano se acerca una gran parte de la población femenina (y también de la masculina) comienzan a torturarse intentando reducir en unos pocos días todos aquellos excesos culinarios que han disfrutado durante el resto del año. Bueno, parece que la microbiología puede venir en su ayuda.

Más de uno habrá escuchado la historia de que hay personas que por mucho que coman parecen no engordar, mientras que otras que solo comen un poco de lechuga enseguida se les hinchan las carnes. Generalmente se suele explicar este fenómeno refiriéndose a la persona que engorda con la cantinela "Tiene un metabolismo distinto". La explicación a dicha situación parece que tiene que ver más con el metabolismo de los microorganismos intestinales que con el metabolismo de la persona afectada, al menos según los últimos estudios.

En el congreso del 2006 de la ASM, el grupo liderado por Samuel Buck y Jeffrey Gordon en la Washington University de Missouri ha presentado unos resultados muy llamativos sobre la relación entre microorganismos intestinales y obesidad, en concreto sobre el papel jugado por la archaea Methanobrevibacter smithii. Cuando comemos solemos ingerir una gran y diversa cantidad de compuestos. Algunos de esos compuestos son digeridos y metabolizados por nuestro organismo, pero otros son procesados por los microorganismos de nuestros intestinos. La archaea M. smithii es capaz de metabolizar diversos compuestos fibrosos indigeribles para nosotros, pero al hacerlo resulta que los subproductos de dicho metabolismo si son asimilables por nuestro organismo, y generalmente se asimila como se asimilan las grasas. Pero no solo ocurre con la fibra, también puede suceder con las grasas o con los carbohidratos. Es decir, nosotros creemos que estamos comiendo fibra que nos va a permitir adelgazar y este bicho lo que hace es transformarla en algo que luego nuestro cuerpo convertirá en michelines.

Buck y sus colaboradores realizaron el siguiente experimento para demostrar este punto. Tomaron ratones nacidos en ambiente estéril y sin microbios en su intestino. A unos cuantos les dieron una dosis de una bacteria intestinal típica de los mamíferos llamada Bacteroides thetaiotaomicron (B. theta para los amigos). A otros les dieron esa bacteria pero acompañada de M. smithii. Lo primero que notaron los investigadores es que los ratones que portaban a M. smithii tenían 100 veces más B. theta que si solo se inyectaba esta última sola. Eso ya nos está indicando que hay un sinergismo entre ambos microorganismos.

Pero lo mejor estaba por llegar. Cuando ambos microbios están presentes, B. theta metaboliza mejor los fructanos y los transforma en ácidos grasos que nosotros acumulamos como grasa. ¿Y donde están esos fructanos? Pues es uno de los componentes más comunes de las cebollas, el trigo y los espárragos. Al final encontraron que los ratones con ambos tipos de microbios tenían un 15% más de grasa que los ratones con un solo tipo de microbio.

Se sabe que un 85% de la población humana porta a M. smithii o algún pariente cercano. La pregunta es ¿Tiene los obesos una mayor proporción de ese microorganismo y los delgados una proporción menor? Y para aquellos preocupados por su figura estival ¿Se podrá diseñar una dieta en base a inoculación de microbios probióticos que nos haga adelgazar? El propio Samuel Buck reconoce que se está investigando pero que todo ello aún está en fase de total especulación.

Pero está claro que si tienen éxito es posible que dentro de poco nos vendan una especie de yogurt con inhibidores del crecimiento de M. smithii.

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