¿Son nuestras heces el elixir de la juventud?

Hace unos 1 700 años al médico chino Ge Hong se le ocurrió que una forma de tratar la diarrea era dar a sus pacientes una “sopa amarilla” hecha a partir de heces frescas de un donante sano. La cosa debió de funcionar, porque para el siglo XVI los médicos chinos elaboraban diferentes “sopas amarillas” y “siropes dorados” que podían utilizarse para el tratamiento de distintas dolencias intestinales o intoxicaciones alimentarias.

Si quieres seguir leyendo, el resto del artículo está publicado en The Conversation. Comento los recientes resultados que se describen en este artículo científico del cual he sacado la imagen que aparece en la cabecera.

El tema de los trasplantes de heces ya ha aparecido en el blog en otras ocasiones.

Cine y Bichos: Marte (The Martian)

Origen del póster: Wikipedia

AVISO SPOILERS: Voy a contar partes del argumento

Cuando supe de esta producción lo primero que pensé es que iba a ser una especie de "Naufrago" (más bien es un Robinson Crusoe) pero situada en Marte. Tras su estreno, poco a poco en las redes sociales se comenzaron a acumular los comentarios positivos y laudatorios, sobre todo en los aspectos científicos de la historia. A estas alturas creo que casi todo el mundo sabe que es una adaptación de una novela escrita en el 2011 por Andy Weir y que fue publicada en internet. Weir intentó que su relato fuera lo más creíble posible desde el punto de vista científico. Afortunadamente Ridley Scott ha mantenido dicha pretensión en la adaptación a la pantalla y no ha hecho una "Prometheus" con tripulación de científicos-del-todo-a-100 explorando el primer rastro de vida alienígena encontrado por la humanidad.

Al final de la entrada encontrarás unas pocas de las numerosas páginas webs que han diseccionado la ciencia de esta obra. En general los comentarios son muy positivos, así que hay que reconocer a la NASA su estupenda campaña de relaciones públicas que parece continuar por buen camino después de "Interstellar". La mayor parte de las críticas se centran en la imposibilidad de que exista una tormenta como la que se muestra en el film debido a la tenue atmósfera marciana. La otra gran crítica es el problema de la falta de protección frente a la radiación. Y finalmente nos queda el tema de la hidracina y el agua. Ahora sabemos que en el subsuelo marciano es probable que haya agua, así que habría sido más fácil para Matt Damon calentar un terruño marciano que descomponer hidracina, pero cuando Weir escribió su novela se pensaba que Marte era un lugar muy seco.

De todas formas no vamos a dejar el tema de la hidracina, porque tiene que ver bastante con la Microbiología. La hidracina es un compuesto que se usa como combustible de cohetes, pero tiene un pequeño inconveniente: es super-tóxica. De hecho hubiera sido recomendable que Matt Damon tuviera puesta la escafandra y los guantes para manejarla. La hidracina es líquida, pero en la película se representa como una especie de cristalitos (¿quizás es algún tipo de material adsorbente al estilo de lo que es la dinamita a la nitroglicerina?). El caso es que la hace reaccionar para conseguir hidrógeno gaseoso que luego hacer reaccionar con el oxígeno y así obtener agua para poder crecer las patatas. Un poco rebuscado pero válido.

Carga de hidracina para la sonda espacial Messenger. . El operario lleva un traje de alta seguridad química (fuente de la imagen: Wikipedia)

Pues bien, un compuesto tan tóxico como la hidracina puede ser sintetizado por un tipo de microorganismos. Son los conocidos como "anammoxidadores" porque son capaces de realizar la oxidación anaeróbica del amonio. Básicamente llevan a cabo la siguiente reacción:

NH₄⁺ + NO₂^- → N₂ + 2 H₂O + Energía

Puede parecer muy simple pero cuando algún microbiólogo ambiental proponía que en la Naturaleza debía haber algún tipo de microorganismo que realizara la oxidacióna anaeróbica del amonio lo mínimo que le podía pasar es que se rieran en su cara. Sin embargo en 1990 el laboratorio holandés de Gijs Kuenen presentó datos concluyentes de que dicha reacción existía y en 1999 se pudo aislar al primer microorganismo capaz de realizarla: la bacteria Brocadia anammoxidans. Pero las sorpresas no habían hecho nada más que empezar. Cuando B. anammoxidans fue observada al microscopio los investigadores se encontraron con una morfología totalmente inusual ya que la bacteria contenía un orgánulo membranoso en su interior. Al analizarlo encontraron que la membrana era una bicapa lipídica, pero el lípido era un laderano (el término ladder significa "escalón" en inglés). Al analizar su bioquímica descubrieron que la reacción anammox se producía precisamente en el interior de dicho orgánulo, por eso se le denomina anammoxosoma. Pero la traca final fue encontrar que uno de los intermediarios de la reacción era la hidracina. Como suele pasar esa última pieza resolvió todo el puzzle. Como hemos dicho antes la hidracina es muy tóxica, así que si se produce hay que tenerla muy controlada. La bicapa de laderano es una bicapa casi totalmente impermeable, así que la hidracina nunca sale de su interior. Es en la membrana de dicha donde se sitúan las enzimas que realizan la reacción anammox. Estas enzimas forman un complejo multimérico y recientemente se ha determinado su estructura tridimensional. Así que quizás en un futuro y con ayuda de la ingeniería genética quizás tengamos hidrazina 100% de origen biológico.

Estructura interna de Brocadia anammoxidans. El nucleoide es la masa oscura y el anammoxosoma es la zona central de la célula. Fuente: The anammox online resource

Estructura y función del anammoxosoma. La membrana de esta vesícula es una bicapa lipídica compuesta por laderano (molécula representada arriba a la derecha). Embebidas en dicha membrana se encuentran las enzimas responsables del proceso. La hidracina (N₂H₄) es un intermediario que se acumula en el interior de anammoxosoma. Fuente: Nature  

Pero el papel estelar de los microorganismos en esta película es en el de ser los responsables de que crezcan patatas sanas y hermosas. Matt Damon pone en práctica lo que dijo el microbiólogo Marcus Beijerinck - Todo está en todas partes - ampliado por su colega Lourens Baas Becking - "pero el medioambiente selecciona"- . En principio la materia fecal humana debe de contener micoorganismos capaces de interaccionar con las plantas y colonizar su rizosfera. Además, en 2014 apareció un artículo en el PLoS en el que se simulaba lo que sería plantar diversas plantas en suelo marciano. Se determinó que dichas plantas podrían crecer al menos durante 50 días antes de tener que añadir algún tipo de nutriente. Así que en principio, la idea de usar los excrementos como abono no es en absoluto descabellada, aunque hubiera sido mejor que realizara un pequeño compostaje de esos desechos. Donde sí que tengo que expresar mi crítica es en algo que va a suceder más adelante. En un momento dado hay una brecha en la estructura del invernadero y sufre una descompresión y congelación brusca. En la película se nos dice que eso significa que se ha quedado sin suministro de patatas, no porque no pueda reponer las plantas, sino porque se han congelado los microorganismos del suelo y eso ha provocado su muerte.

Típico congelador de -80ºC para el almacenamiento de cepas microbianas (Fuente: Thermo Scientific)

¿En serio? ¿Microorganismos muertos por congelación brusca? Pues no sé que demonios hacemos en nuestros laboratorios guardando todas nuestras cepas de microorganismos en congeladores de -80ºC. Adicionalmente, va incluso en contra de lo que hemos visto antes en la película. Recordemos que Matt Damon recoge los excrementos deshidratados de bolsas selladas que están almacenadas en el exterior de la base marciana. En este punto creo que los guionistas no han estado muy finos.

De todas formas, creo que es una gran y entretenida película con un buen trasfondo científico.

Otros enlaces de interés:
Astronautas y microbios
How scientifically accurate is The Martian?
Qué es realista y qué no en The Martian
Science fiction: Crusoe on Mars
The science behind "The Martian" and its partnership with NASA
What ‘The Martian’ gets right — and wrong — about life on Mars

Esta entrada participa en el LI carnaval de la Química que se aloja en el blog Scientia y que está dedicada a “La química en la pequeña y gran pantalla”.

Sutterella, una bacteria presente en el intestino de los niños autistas

Microfotografía electrónica de transmisión en falso color de la bacteria Sutterella wadworthensis. Fuente de la imagen: Science Photo Library.

El autismo es un trastorno neuronal que suele diagnosticarse en la infancia temprana. Los principales signos y síntomas del autismo afectan la comunicación, las interacciones sociales y las conductas repetitivas. Las causas de dicho trastorno no están del todo claras. Se sabe que hay un componente herditario muy importante, aunque los genes involucrados aún no han sido totalmente identificados. Pero también se tiene claro que los factores ambientales influyen mucho en la aparición del trastorno.

Un detalle que se había observado es que los niños con autismo presentan alteraciones gastrointestinales, y que son más acusadas cuanto mayor es el grado de autismo. Al realizar un estudio metagenómico de las bacterias presentes en las heces y en la mucosa del intestino se encontraron diferencias en la composición de las poblaciones de los grupos de Bacteroidetes, Betaproteobacteria y en la ratio Firmicutes/Bacteroidetes. Si tenemos en cuenta que cada vez hay más datos que apoyan la hipótesis de que las bacterias intestinales modulan el desarrollo del cerebro de los vertebrados, es lógico que haya mucho interés en intentar identificar las diferencias entre el microbioma de un niño autista de otro que no lo es.

Lo que ha encontrado ahora el grupo de Ian Lipkin (sí, el asesor científico de "Contagio") es que en 12 de 23 de las biopsias intestinales de niños autistas se encuentra una gran proporción de bacterias del género Sutterella, entre un 1 y un 7% del total, lo que la convierte en el tercer grupo microbiano por detrás de los Bacteroidetes y los Firmicutes. En cambio, este tipo de bacterias no fue encontrado en las muestras de niños normales que sufrían trastornos intestinales semejantes a los niños autistas. Lipkin y su grupo han encontrado que en los niños autistas con Sutterella en su intestino se pueden detectar anticuerpos contra ella en su suero. Probablemente la presencia de la Sutterella es un síntoma del autismo y no una causa, ya que no se ha encontrado en el 50% de los pacientes. Los resultados de la investigación han sido publicados en la revista mBio

Presencia de secuencias génicas del 16S rRNA de Sutterella en las biopsias gastrointestinales en niños autistas (AUT-GI) comparados con niños normales (control-GI). Los datos se muestran como un porcentaje del total del 16S rRNA bacteriano secuenciado de biopsias de la mucosa del ileo (A) o del ciego (B). Fuente de la imagen: Williams et al..

Por si fuera poco, la Sutterella es una bacteria muy poco conocida. Fue identificada por primera vez en 1996, en muestras clínicas de fluidos peritoneales y del apéndice de pacientes con infecciones gastrointestinales. Inicialmente se identificó como Campylobacter gracilis, pero se diferenciaba de ella en que aguantaba los ácidos biliares y era microaerófila. Sutterella parece ser una bacteria más de la microbiota intestinal, aunque en muy baja proporción, ya que se ha aislado de heces en individuos adultos sanos. Pero de vez en cuando causa infecciones "por debajo del diafragma" como las peritonitis o las apendicitis. También se ha aislado de pacientes con la enfermedad de Crohn.

Arbol filogenético de las secuencias de Sutterella aisladas de pacientes autistas. Fuente de la imagen: Williams et al..

Los investigadores piensan que sus resultados pueden servir para diseñar un ensayo que identifique de manera específica a Suterella lo que permita un mejor estudio de la misma y así entender su papel en la microbiota intestinal, la epidemiología de esta bacteria con respecto a las infecciones y enfermedades inflamatorias intestinales, y por último su contribución a la patogénesis de las alteraciones gastrointestinales en niños autistas.

Esta entrada participa en el IX carnaval de la Biología organizado por Carlos Lobato en el blog La Ciencia de la Vida



Wexler HM, Reeves D, Summanen PH, Molitoris E, McTeague M, Duncan J, Wilson KH, & Finegold SM (1996). Sutterella wadsworthensis gen. nov., sp. nov., bile-resistant microaerophilic Campylobacter gracilis-like clinical isolates. International journal of systematic bacteriology, 46 (1), 252-8 PMID: 8573504

Williams, B., Hornig, M., Parekh, T., & Lipkin, W. (2012). Application of Novel PCR-Based Methods for Detection, Quantitation, and Phylogenetic Characterization of Sutterella Species in Intestinal Biopsy Samples from Children with Autism and Gastrointestinal Disturbances mBio, 3 (1) DOI: 10.1128/mBio.00261-11

Lo mejor del 2010

Happy Darwin Day. Fuente: Gonzolabs

Hoy es el Día de Darwin y además se está celebrando el I carnaval de la Biología con especial interés en las bacterias, que por algo son los seres vivos más abundantes del planeta. Así que aquí va un resumen del artículo del blog Small things considered escrito por Moselio Schaechter conjuntamente con Mark Martin y en el que han preguntado a diversos microbiólogos cuales han sido los artículos que más les han llamado la atención durante el 2010. Algunos han sido comentados en este blog, y otros lo serán.

Michael Yarmolinsky eligió ATP control of dynamic P1 ParA-DNA interactions: a key role for the nucleoid in plasmid partition escrito por Vecchiarelli, Han,Tan, M Mizuuchi, Ghirlando, Biertümpfel, Funnell, y Mizuuchi. Versa sobre el mecanismo de segregación de los cromosomas en el proceso de reproducción bacteriana.

Charles Yanofsky se inclina por los artículos aparecidos en la revista Microbe sobre Darwin, la evolución y la microbiología. El primero está escrito por Roberto Kolter y Stanley Maloy. El segundo por Richard Lenski describiendo su famoso experimento que ya lleva 50.000 generaciones.

David Lipson vota por el artículo de la "arsénico-bacteria" sobre todo por el revuelo que causó, más que por su calidad científica.

Forest Rohwer opina que el mejor es el artículo escrito por su grupo: Viral and microbial community dynamics in four aquatic environments, a pesar de que nadie lo entiende :)


Nanne Nanninga se decanta por dos trabajos. Uno es el de Venter y su grupo al conseguir construir una bacteria con un genoma sintetizado artificialmente. El otro es el titulado Rapid evolutionary innovation during an Archaean genetic expansion y que trata sobre la aparición de numerosos genes precediendo a la acumulación de oxígeno en la Tierra.

Michel Malamy da su voto al artículo Robust Growth of E.coli. en el que los autores han diseñado un dispositivo que permite estudiar la reproducción de varias células de E. coli de manera individual y durante largos periodos de tiempo.

Conrad Woldringh también se decanta por el proceso de reparto de los cromosomas. Entropy as the driver of chromosome segregation es el interesante título del artículo seleccionado.

Margaret McFall-Ngai escoge el artículo sobre las "Celestinas Microbianas" como lo más curioso del 2010.

Lisa Gorski prefiere el artículo sobre la microbiología de las pinturas rupestres y su importancia para la conservación del patrimonio cultural de la humanidad. Este tema lo usé hace tiempo para un problema de microbiología.

Yuri Gorbi ha seleccionado dos artículos sobre la comunicación entre comunidades microbianas al estilo "Avatar". Uno de ellos fue comentado en el blog y el otro ha sido publicado recientemente en Science.

Mark Martin lleva su elección a un artículo que describe como Salmonella es capaz de aprovechar el funcionamiento de nuestro sistema inmune para progresar en su infección y que fue comentado en "El podcast del Microbio". Su segunda elección es para el artículo que habla de la caracterización de la microbiota de la piel como una nueva herramienta forense y del que también hemos hablado.

Finalmente, Merry Youle seleccionó también dos artículos. Uno escrito por T Kenzaka, K Tani, y M Nasu titulado: High-frequency phage-mediated gene transfer in freshwater environments determined at single-cell level y que inspiró su entrada Promiscuous Bacteria and Playboy Viruses. El otro fue Decision Making at a Subcellular Level Determines the Outcome of Bacteriophage Infection y que disecciona el proceso denominado "decisión lisis-lisogenia" en el fago λ.

Esta entrada participa en el I Carnaval de la Biología cuyo anfitrión es el blog Microgaia.

El microbioma humano. Segunda sesión del Simposio Lilly

origen de la imagen: NIH

Aunque sea con retraso, aquí os dejo el resumen de la segunda sesión del Simposio Lilly dedicado al microbioma humano.

Oligosacáridos de la leche materna humana (Fuente: C&En)

Angela Marcobal, de la Universidad de Stanford nos habló del establecimiento y evolución de la microbiota infantil.

• Hay tres factores que afectan al establecimiento de la microbiota de un recién nacido: la dieta, los microorganismos ingeridos y el genotipo del hospedador.
• Inicialmente el niño es colonizado por los microorganismos de la madre, pero al cabo de 11 meses tiene su propia microbiota distinta de la de su progenitora.
• La leche materna contiene una alta proporción de HMOs (Human Milk Oligosacharides). Estas moléculas son la "fibra natural" del ser humano. Los HMOs no son digeridos por las células humanas. Es un alimento para las bacterias que formarán la microbiota del niño, sobre todo de la clase de los bacteroides y bifidobacterias.
• Estos grupos bacterianos son consumidores de glucanos profesionales. En su genoma presentan PULs (Polysacharides Utilization Loci), genes que codifican para enzimas capaces de degradar a los HMOs pero también de reconocer a la mucina. Los HMOs son como unos análogos de la mucina de las células del epitelio intestinal para dichos microorganismos. De esa forma la leche materna imita la mucina del intestino del niño para asegurar la presencia de la microbiota.
• Bacteroides thetaiotaomicron (B. theta para los amigos) es el microorganismo modelo para los estudios de microbiota intestinal.
• En presencia de HMOs, B. theta presenta una expresión aumentada (up-regulation) de 137 genes, la mayor parte de ellos agrupados en 13 PULs. Hay una gran redundancia y flexibilidad de estos genes. Mediante mutantes knockout (KO) se ha demostrado que si falla un operón, otro toma su lugar.
• El aumento de los miembros relacionados con el grupo de los Bacteroides es el indicativo de la adquisición de una microbiota madura.

Esquema que muestra el Metaboloma (A), las funciones génicas (B) y la estimación del tamaño mínimo (C) del Metagenoma del microbioma humano (Fuente: Qin et al.)

Wilhen de Vos de la Universidad de Wageningen , uno de los coautores del artículo sobre el microbioma humano que ya vimos en el blog, nos habló de las interacciones entre el hospedador y los microbios y su papel en la salud y en la enfermedad.

• Cada ser humano tiene su microbiota distinta de la de otro ser humano pero hay filotipos constantes. Por ejemplo, la presencia de Bacteroides.
• Parece que hay una microbiota nuclear o mínima (core microbiota) conservada entre los humanos, pero aún queda trabajo para confirmarlo.
• La microbiota de gemelos es muy parecida. Pero nos podemos encontrar variaciones día-noche en la microbiota de un ser humano particular.
• En la microbiota, los microorganismos productores de butirato está inversamente relacionados con la presencia de microorganismos patógenos.
• Biomarcadores de salud: las Bifidobacterias son deseables, pero en altos niveles poblacionales parecen causar dolor abdominal.
• Otro biomarcador: Akhermansia muciniphila, es un degradador de mucina. Bajos niveles de esta bacteria parecen estar asociados con la aparición de apendicitis.
• El papel de las sucesiones microbianas es crucial para un buen funcionamiento intestinal. El almidón es degradado en el intestino delgado por Ruminococous y lo transforma a acetato, que es utilizado por Eubacterium, una bacteria del recto, para producir butirato.

En el gráfico A se puede observar que las funciones codificadas por la microbiota del niño (rojo y rosa) y la de la madre (azul y azul claro) son muy parecidas entre si. Sin embargo, el ACP de la biodiversidad de las microbiota(B) muestra que en el 1º mes la microbiota del niño y la madre son muy parecidas, pero en el mes 11º son totalmente distintas (los puntos gris y negro son dos microbiotas de individuos adultos usados como control). En la gráfica C se muestra dicha biodiversidad. (Fuente de la imagen: Vaishampayan et al. 2010)

Maria Pilar Francino del CSISP nos habló nuevamente del desarrollo de la microbiota del intestino infantil, aunque el modelo experimental que tienen es distinto al de Angela Marcobal.

• Compararon la microbiota de un recién nacido en su primer mes con la microbiota establecida tras 11 meses de vida. En paralelo estudiaron la de la madre para comprobar si las bacterias que se establecían eran las mismas o no.
• Inicialmente aparecen los miembros del género Bacteroides, luego su número va decreciendo hasta que a los 11 meses aparece los primeros Bifidobacterium. A partir de ese punto se considera que la microbiota ya está madura.
• En el caso estudiado observaron que el recién nacido fue colonizado por dos especies de Bacteroides provenientes de la madre. Al principio eran los mayoritarios pero a lo largo de los 11 meses, esas poblaciones disminuyeron para finalmente desaparecer siendo sustituidas por una especie de Bacteroides distinta y exclusiva del niño.
• La microbiota no se hereda. El niño es colonizado inicialmente por miembros de la microbiota materna, pero su propia historia moldeará su propia microbiota.
• Hay similares filotipos entre individuos por lo que puede hablarse de una microbiota nuclear o mínima común a todos los humanos. Pero hay diferencias entre los géneros bacterianos presentes entre individuos.
• La Biodiversidad no está conservada pero sí la Biofuncionalidad. La conclusión es que las microbiotas de los seres humanos funcionan igual aunque estén hechas de diferentes especies de microorganismos.
• Los individuos presentan un microbiota nuclear con funcionalidad genética similar. La microbiota de cada ser humano es una historia de sucesiones microbianas que se ven afectadas por eventos azarosos.

Permanezcan atentos para la tercera parte.

Enlaces relacionados: Primera Sesión del simposio

Marcobal, A., Barboza, M., Froehlich, J., Block, D., German, J., Lebrilla, C., & Mills, D. (2010). Consumption of Human Milk Oligosaccharides by Gut-Related Microbes Journal of Agricultural and Food Chemistry, 58 (9), 5334-5340 DOI: 10.1021/jf9044205

Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K., Manichanh, C., Nielsen, T., Pons, N., Levenez, F., Yamada, T., Mende, D., Li, J., Xu, J., Li, S., Li, D., Cao, J., Wang, B., Liang, H., Zheng, H., Xie, Y., Tap, J., Lepage, P., Bertalan, M., Batto, J., Hansen, T., Le Paslier, D., Linneberg, A., Nielsen, H., Pelletier, E., Renault, P., Sicheritz-Ponten, T., Turner, K., Zhu, H., Yu, C., Li, S., Jian, M., Zhou, Y., Li, Y., Zhang, X., Li, S., Qin, N., Yang, H., Wang, J., Brunak, S., Doré, J., Guarner, F., Kristiansen, K., Pedersen, O., Parkhill, J., Weissenbach, J., Antolin, M., Artiguenave, F., Blottiere, H., Borruel, N., Bruls, T., Casellas, F., Chervaux, C., Cultrone, A., Delorme, C., Denariaz, G., Dervyn, R., Forte, M., Friss, C., van de Guchte, M., Guedon, E., Haimet, F., Jamet, A., Juste, C., Kaci, G., Kleerebezem, M., Knol, J., Kristensen, M., Layec, S., Le Roux, K., Leclerc, M., Maguin, E., Melo Minardi, R., Oozeer, R., Rescigno, M., Sanchez, N., Tims, S., Torrejon, T., Varela, E., de Vos, W., Winogradsky, Y., Zoetendal, E., Bork, P., Ehrlich, S., & Wang, J. (2010). A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing Nature, 464 (7285), 59-65 DOI: 10.1038/nature08821

Vaishampayan, P., Kuehl, J., Froula, J., Morgan, J., Ochman, H., & Francino, M. (2010). Comparative Metagenomics and Population Dynamics of the Gut Microbiota in Mother and Infant Genome Biology and Evolution, 2, 53-66 DOI: 10.1093/gbe/evp057

Cuestión de equilibrio

Miniatura egipcia de una mujer desnuda. (XVIII Dinastía. 1390-1353 A.C. Museo de Brooklyn)

Para que no se diga que este blog no mantiene la paridad (a ver si así me cae una subvención ;-) la entrada de hoy está dedicada a la microbiota vaginal.

Una colaboración entre varios grupos investigadores ha llevado a cabo un estudio para entender el microbioma vaginal humano y su papel en la defensa frente a las infecciones urogenitales femeninas. Para ello han tomado muestras de la microbiota vaginal de 396 mujeres norteamericanas pertenecientes a cuatro grupos étnicos: blancas, negras, hispanas, y asiáticas. La microbiota fue analizada mediante diversos procedimientos incluyendo la secuenciación y comparación de los genes que codifican para el 16S rRNA. Los resultados han sido publicados en la revista PNAS.

Uno de los objetivos era determinar si había un "microbioma nuclear" (core microbiome) común a la microbiota vaginal de todas las mujeres. Algo similar a lo que se ha descrito para la microbiota intestinal o para la del pene. Pero no ha sido así. Han encontrado que la microbiota vaginal presenta una diversidad de comunidades bacterianas que se pueden agrupar en cinco grupos (clusters). Los grupos I, II, III y V están dominados por las especies Lactobacillus crispatus, L. gasseri, L. iners, y L. jensenii. El grupo IV es muy diverso y tiene una alta proporción de organismos estrictamente anaerobios. Pero lo más importante es que los cinco grupos bacterianos tienen en común la producción de ácido láctico, un compuesto clave en la ecología de la microbiota vaginal. Es decir, no hay un "microbioma nuclear" pero las diversas comunidades microbianas interactúan como si lo hubiera. El láctico es el responsable de que el pH vaginal sea ácido, creando unas condiciones en el que no pueden crecer numerosos microorganismos patógenos.

Esquema que muestra los cinco agrupamientos genéticos (I al V) encontrados en la microbiota vaginal. La cantidad de ramas nos indica la diversidad microbiana. En la parte de abajo tenemos los valores Nugent para los distintos microorganismos caracterizados. El color rojo indica que esos micrroganismos pueden participar en procesos de vaginosisi aunque se encuentren en la microbiota normal. En la barra más inferior se indica el valor de pH óptimo de dichos microorganismos. (fuente: Ravel et al.)

Sin embargo, no todas las comunidades microbianas que forman la microbiota vaginal son igual de protectoras frente a los patógenos externos. Es importante que haya un equilibrio dinámico entre ellas para mantener una correcta salud vaginal. Las muestras vaginales fueron sometidas a los llamados criterios o puntuación de Nugent para el diagnóstico de la vaginosis bacteriana. Se realiza una tinción de Gram y se evalúa al microscopio la presencia de bacilos grandes Gram-positivos que corresponde a los Lactobacillus. Como esas bacterias corresponden a la flora normal el valor 0 se da cuando hay muchas y el valor 4 cuando hay pocas. Luego se cuentan los bacilos pequeños Gram-variables que suelen corresponder al patógeno Gardenella vaginalis, pero en este caso el 0 es para cuando no se ve ninguna y el 4 para muchas. Y finalmente se evalúan los bacilos curvados Gram-variable que se corresponden con el morfotipo patógeno Mobiluncus, aunque los valores se dan entre 0 y 2. Una puntuación de 7 ó más ese considera como indicadora de una vaginosis bacteriana. Al correlacionar los resultados genéticos con los resultados obtenidos tras aplicar el criterio de Nugent lo que se ha encontrado es que la mayor parte de microorganismos del grupo IV tienen valores de Nugent altos, mientras que los del grupo I presentan los valores más bajos.

Un resultado llamativo ha sido encontrar que hay diferencias entre los diferentes grupos étnicos. Las mujeres hispanoamericanas tienen el pH más alto (pH 5.0 ± 0.59), seguidas de las mujeres negras (pH 4.7 ± 1.04), las asiáticas (pH 4.4 ± 0.59) y finalmente las mujeres blancas (pH 4.2 ± 0.3). Esos datos se correlacionan con el hecho de que las comunidades microbianas dominadas por los lactobacilos son más abundantes en las mujeres blancas y asiáticas. Paralelamente, las comunidades microbianas que no ofrecen una protección óptima frente a los patógenos eran más comunes en las mujeres hispanoamericanas y negras que en las asiáticas y blancas.

Representación de la distribución de las comunidades bacterianas vaginales por grupo étnico. Entre paréntesis se muestra el número de mujeres muestreadas en cada grupo étnico. (fuente Ravel et al.)

El porqué de dichas diferencias es desconocido. Pero los autores dejan muy claro en el artículo que esto no quiere decir que la microbiota vaginal de las mujeres blancas y asiáticas sea más "saludable" que la de las mujeres negras e hispanas porque todas las muestras fueron recogidas de mujeres sanas. Por trabajos anteriores se sabe que la composición de la microbiota vaginal depende de factores muy diversos debidos al hospedador como son: el funcionamiento del sistema inmune, ya sea el innato o el adaptativo, las secreciones vaginales, las células del epitelio, los hábitos de higiene, los métodos anticonceptivos y el comportamiento sexual.

Como indican al final del artículo, las diferencias en la composición de las comunidades bacterianas vaginales deben de ser tomadas en cuenta cuando se estiman los riesgos de padecer una enfermedad, o bien para su diagnosis y tratamiento. Estos trabajos son los primeros pasos hacia la creación de una medicina personalizada enfocada hacia la salud reproductora de la mujer.

Nugent RP, Krohn MA, & Hillier SL (1991). Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation. Journal of clinical microbiology, 29 (2), 297-301 PMID: 1706728

Ravel, J., Gajer, P., Abdo, Z., Schneider, G., Koenig, S., McCulle, S., Karlebach, S., Gorle, R., Russell, J., Tacket, C., Brotman, R., Davis, C., Ault, K., Peralta, L., & Forney, L. (2010). Microbes and Health Sackler Colloquium: Vaginal microbiome of reproductive-age women Proceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.1002611107

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Tú eres tus bacterias

No hay mal que por bien no venga. Rob Knight es un microbiólogo de la Universidad de Colorado que tras un viaje a Perú sufrió un caso agudo de "diarrea del viajero". Después de tomar una serie de antibióticos se recuperó. Pero resulta que Knight investiga sobre el microbioma humano, así que se puso a estudiar los efectos de los antibióticos en la recuperación de la microbiota de sus intestinos.

También hizo otra cosa. Antes del viaje, Knight se había sometido a una dieta para perder peso que demostró ser inefectiva. Tras su recuperación, la retomó y esta vez consiguió perder más de 20 kilos. Inmediatamente pensó en el papel de la microbiota, ya que un artículo de su grupo había demostrado la importancia de la composición de la microbiota en la ganancia de peso en ratones. El trasplante de microbiota de ratones obesos a ratones delgados hacia que estos últimos ganaran peso. Aunque también demostraron que la presencia de determinados receptores en las células del intestino favorecía el establecimiento de un tipo de microbiota y no de otra. Según Knight, la conjetura era que los antibióticos habían "lavado" a la microbiota "obesa" y habían permitido que fuera más fácil establecer una nueva.

En los gráficos de la izquierda puede verse la ganancia de peso en ratones deficientes en el receptor TLR5 (ratones T5KO) cuando se comparan con ratones normales (ratones wt), sin importar de que estos sean machos o hembras. A la derecha se comparan las resonancias magnéticas de ambos tipo de ratón. Las zonas blancas son zonas grasas. (Fuente: Vijai-Kumar et al. )

En una reciente revisión, el investigador Liping Zhao escribe que los seres humanos somos superorganismos cuyo fenotipo es el resultado de la interacción de los dos genomas que contiene. Uno es el genoma humano que heredamos de nuestros progenitores y que se compone de unos 25.000 genes. El otro es el microbioma humano que se adquiere del medioambiente y que está formado por 1 millón de genes. En contraste con el genoma humano, la composición del microbioma humano es muy flexible y puede ser modulada por la acción de la comida o de los medicamentos. De hecho, cada persona tiene su propio microbioma, diferente del resto de seres humanos. Podríamos decir que es una especie de huella digital microbiana.

Ambos genomas deben de trabajar de manera armoniosa para que se mantenga la salud. Una dieta no equilibrada puede transformar al microbioma de un aliado en un enemigo. Gracias a las nuevas tecnologías de secuenciación estamos comprendiendo cada vez mejor las relaciones de los diferentes miembros del microbioma ya sea entre si, o con las células de nuestro cuerpo. Pero no bastan las herramientas genómicas. Otra forma de seguimiento es el estudio de los metabolitos encontrados en la orina. Si se consigue catalogar la variabilidad de las diferentes comunidades microbianas se podrá identificar biomarcadores que puedan ser usados para predecir enfermedades, ademas de permitirnos entender mejor como esas comunidades responden a los medicamentos y a los factores medioambientales. Eso podría abrir un camino para manipularlas y usarlas en su vertiente sanitaria como una herramienta preventiva.

Vijay-Kumar, M., Aitken, J., Carvalho, F., Cullender, T., Mwangi, S., Srinivasan, S., Sitaraman, S., Knight, R., Ley, R., & Gewirtz, A. (2010). Metabolic Syndrome and Altered Gut Microbiota in Mice Lacking Toll-Like Receptor 5 Science, 328 (5975), 228-231 DOI: 10.1126/science.1179721
Zhao, L., & Shen, J. (2010). Whole-body systems approaches for gut microbiota-targeted, preventive healthcare Journal of Biotechnology DOI: 10.1016/j.jbiotec.2010.02.008

Nuestro Otro Genoma

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Ese es el título de la portada del último número de la revista Nature. El motivo es la publicación del nuevo catálogo de genes del microbioma humano por parte del proyecto MetaHIT (Metagenomics of the Human Intestinal Tract). En trabajos anteriores se habían utilizado muestras de 33 individuos de Estados Unidos y 13 de Japón (ver E Pluribus Unum). Esta vez los europeos han ido un poco más allá. En el proyecto MetaHIT han intervenido 23 grupos investigadores de todas partes del mundo y ha consistido en analizar la microbiota intestinal de 124 humanos. Las muestras fecales provenían de personas sanas, con sobrepeso y obesas. También se han incluido muestras de enfermos que padecen inflamación intestinal (EII).

Abundancia relativa de las 57 especies bacterianas más frecuentes encontradas en este estudio. Se observa que las más abundantes son las bacterias pertenecientes a los grupos Bacteroidetes y Firmicutes (fuente: Nature)

Se estima que en el cuerpo humano hay un total de 100 billones (10¹⁴) microorganismos, la mayor parte de ellos en el intestino. Se han ensamblado y caracterizado 3'3 millones de genes microbianos no redundantes, derivados a partir de 576'7 gigabases secuenciadas, unas 200 veces más información que los anteriores trabajos. El tamaño del metagenoma que han conseguido es 150 veces más grande que el genoma humano. El 99% de los genes son de origen bacteriano y corresponderían a más de 1.000 especies distintas, de las cuales cada ser humano comparte un mínimo de 160. Con esos datos se ha conseguido realizar el llamado metagenoma mínimo intestinal y el genoma mínimo intestinal bacteriano en términos de funcionalidad. Como era de esperar han encontrado diferencias entre la composición de la microbiota de los individuos sanos y los individuos enfermos.

Comparación estadística mostrando las diferencias entre las microbiotas de individuos sanos, enfermos que padecen la enfermedad de Cronh y enfermos con colitis ulcerosa. (fuente: Nature)

Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K., Manichanh, C., Nielsen, T., Pons, N., Levenez, F., Yamada, T., Mende, D., Li, J., Xu, J., Li, S., Li, D., Cao, J., Wang, B., Liang, H., Zheng, H., Xie, Y., Tap, J., Lepage, P., Bertalan, M., Batto, J., Hansen, T., Le Paslier, D., Linneberg, A., Nielsen, H., Pelletier, E., Renault, P., Sicheritz-Ponten, T., Turner, K., Zhu, H., Yu, C., Li, S., Jian, M., Zhou, Y., Li, Y., Zhang, X., Li, S., Qin, N., Yang, H., Wang, J., Brunak, S., Doré, J., Guarner, F., Kristiansen, K., Pedersen, O., Parkhill, J., Weissenbach, J., Antolin, M., Artiguenave, F., Blottiere, H., Borruel, N., Bruls, T., Casellas, F., Chervaux, C., Cultrone, A., Delorme, C., Denariaz, G., Dervyn, R., Forte, M., Friss, C., van de Guchte, M., Guedon, E., Haimet, F., Jamet, A., Juste, C., Kaci, G., Kleerebezem, M., Knol, J., Kristensen, M., Layec, S., Le Roux, K., Leclerc, M., Maguin, E., Melo Minardi, R., Oozeer, R., Rescigno, M., Sanchez, N., Tims, S., Torrejon, T., Varela, E., de Vos, W., Winogradsky, Y., Zoetendal, E., Bork, P., Ehrlich, S., & Wang, J. (2010). A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing Nature, 464 (7285), 59-65 DOI: 10.1038/nature08821
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Pellejos y Microbiota

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Circunsición de un adulto hallada en las paredes de las tumbas de Ankhmahor, Sakkara (Saqqarah), Egipto. Es la ilustración más antigua sobre la circuncisión (Fuente: Wikipedia)

El último número de la revista PLoS ONE publica un curioso artículo titulado: Los efectos de la circuncisión en el microbioma del pene. La razón del estudio es la siguiente observación. Desde hace tiempo se sabe que los hombres circuncidados eran menos susceptibles a la infección por VIH o por herpesvirus sexual. En algunos casos el porcentaje de reducción en infecciones alcanzaba el 40 por ciento. No sólo eso, también se había comprobado que las mujeres que mantenían relaciones sexuales con hombres circuncidados sufrían menos vaginosis bacterianas que aquellas que las mantenían con hombres sin circuncidar. ¿Por qué sucedía esto?

Antes y después de la intervención

Los investigadores han abordado el problema de la siguiente forma. Tomaron muestras de la microbiota del pene de 12 hombres ugandeses negativos para el VIH, antes y después de someterse a la circuncisión. La microbiota fue caracterizada secuenciando el 16S rRNA de los microorganismos presentes. Han encontrado 42 familias bacterianas siendo las más abundantes la Pseudomonadaceae y la Oxalobacteriaceae, sin importar si el hombre estaba circunciso o no.

Pero si encontraron diferencias en otras familias bacterianas. Los hombres circuncidados presentaban una disminución en los microorganismos anaerobios. En concreto la Familia XI de los Clostridiales y la Prevotellaceae eran mucho más abundantes en la microbiota presente antes de la circuncisión. Dentro de dichas familias han encontrado géneros que incluyen patógenos conocidos por ser causantes de vaginosis bacteriana, como Anaerococcus spp., Finegoldia spp., Peptoniphilus spp., y Prevotella spp. La circuncisión elimina el hábitat anóxico de dichos microrganismos causando la disminución en su número y explicando el menor número de vaginosis bacterianas en mujeres que mantienen relaciones con dichos hombres.

Patógenos oportunistas presentes en la microbiota del pene sin circuncidar. Las microfotografías no están a la misma escala. (Fuentes: Prevotella, Anaerococcus, Finegoldia)

Representación de la abundancia de las familias bacterianas presentes antes (columnas a la derecha) y después (columnas a la izquierda) de la circuncisión en los 12 hombres utilizados en el estudio. Nótese que los colores entre las muestras son más parecidos entre si tras la circuncisión. Dicha homogenidad indica que las microbiotas son más parecidas y que hay una perdida de biodiversidad de la microbiota después de la intervención. (Fuente: Price et al. PLoS ONE)

El mecanismo biológico que explicaría la protección frente al VIH parece ser multifactorial. Desde el punto de vista anatómico, la superficie interna del prepucio está muy ligeramente queratinizada y presenta una gran abundancia de células de Langerhans, un tipo de célula del sistema inmune especializada en la defensa inespecífica y con capacidad de presentación de antígeno a los linfocitos CD4. Las células de Langerhans son susceptibles de ser infectadas por el VIH y a partir de ellas transmitirse a los linfocitos CD4. En el aspecto microbiológico, las condiciones anóxicas de dicha superficie interna crean un ambiente ideal para el crecimiento de bacterias anaerobias que causan inflamación de las mucosas y la activación de las células de Langerhans. Al eliminar el prepucio se disminuye el número de células de Langerhans, se queratiniza la zona y se altera la microbiota disminuyendo el número de microorganismos anaerobios con efectos pro-inflamatorios.

Las células de Langerhans en la mucosa del epitelio son probablemente las primeras células atacadas por el VIH durante la transmisión sexual. Las células de Langerhans expresan una lectina de tipo-C denominada Langerina que se une a los viriones del VIH y los conduce hacia el interior formando los gránulos de Birbeck. Muchos de los viriones son degradados rápidamente, pero si una fracción de virus consigue eludir a la degradación entonces pueden comenzar a replicarse dentro de la célula de Langerhans y desde allí ser transmitidos a los linfocitos T CD4. (Fuente: Nature Medicine)

No es de extrañar que la OMS recomiende la circuncisión como una estrategia protectora, pero hay que tener en cuenta que no es una simple operación quirúrgica, pues en muchas culturas el aspecto del pene tiene un determinado simbolismo. Así que este descubrimiento puede servir para diseñar nuevas estrategias de lucha frente al HIV y otras enfermedades de transmisión sexual que no impliquen la realización de una intervención en tan delicada parte.

Audio en "El podcast del microbio"

Price LB, Liu CM, Johnson KE, Aziz M, Lau MK, Bowers J, Ravel J, Keim PS, Serwadda D, Wawer MJ, & Gray RH (2010). The effects of circumcision on the penis microbiome. PloS one, 5 (1) PMID: 20066050
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La microbiota de Gargantúa y Pantagruel

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El insaciable gigante Gargantúa imaginado por Rabelais y dibujado por Gustavo Doré

En estas fechas navideñas una de las más típicas actividades de los humanos es comer, comer y comer. Nos movemos en una sucesión de comidas de familia, cenas con amigos, aperitivos con colegas, todo ello salpimentado con una abundante provisión de ricos e hipercalóricos dulces navideños. Bueno, pues debemos de tener en cuenta que no somos los únicos en disfrutar/padecer estos excesos pantagruélicos. Nuestras fieles bacterias intestinales también nos acompañan en esta odisea culinaria.

Es conocido que la dieta y el estado nutricional son dos de los más importantes factores que afectan a la salud humana. Pero ambos tienen la peculiaridad de que podemos modificarlos a voluntad, aunque a veces nos cueste hacerlo. El valor nutritivo de los alimentos que ingerimos viene influido por la actuación de la microbiota intestinal. Por un lado por la propia composición de la comunidad microbiana y por otra por la composición genética de dicha comunidad, es decir, el microbioma humano.

Un grupo de científicos del Center for Genome Sciences de la Washington University School of Medicine en San Louis, liderados por el doctor Jeffrey Gordon, han intentado desentrañar las interrelaciones entre la dieta, la estructura y funcionamiento de la flora intestinal, y la captación de nutrientes y energía por parte del organismo. Este es un aspecto bastante complicado pues intervienen variables como la exposición ambiental, la ecología microbiana, y el genotipo del individuo. Sus resultados han sido publicados en un artículo de la revista Science Translational Medicine.

Para abordar el problema, han diseñado un modelo animal representativo de los distintos ecosistemas digestivos que uno puede encontrarse. Utilizaron ratones libres de gérmenes de la cepa C57BL/6J y les han transplantado comunidades microbianas provenientes de humanos. Es decir, han obtenido ratones "humanizados" en su microbiota intestinal. Posteriormente analizaron mediante técnicas metagenómicas si dicha microbiota se mantenía estable en el tiempo y si se transfería a la descendencia (los mamíferos sufrimos una inoculación natural de la microbiota materna durante nuestro nacimiento).

El siguiente paso fue comprobar el efecto de la dieta. Los ratones eran mantenidos con una dieta de bajo contenido en grasa y rica en polisacáridos de origen vegetal. Los ratones presentaban un aspecto magro y saludable. A un grupo se les cambió a una dieta "occidental" con gran cantidad de azúcar y grasas. En un sólo día la microbiota intestinal sufrió cambios sustanciales, cuantitativos y cualitativos. Se alteró la representatividad de las vías metabólicas y la expresión genética del microbioma y al cabo del tiempo, los ratones comenzaron a desarrollar sus tejidos adiposos y presentaron sintomas de obesidad.

Al analizar la microbiota humanizada, Gordon y sus colaboradores han encontrado que los miembros pertenecientes a los filums Bacteroidetes y Firmicutes son los más abundantes y que son los responsables de la digestión de gran parte del alimento no digerible por nuestro organismo. Pero mientras que en los ratones delgados los Bacteroidetes son más abundantes que los Firmicutes, en los ratones obesos las proporciones se invierten.

Pero lo sorprendente fue cuando se tomó la microbiota de estos ratones "humanizados" y alimentados a la occidental y se la transplantó a nuevos ratones libres de gérmenes. Estos ratones presentaron una mayor tendencia a la adiposidad. Es decir, se confirmaba la idea de que la dieta influye en la microbiota y que esta a su vez influye en el estado fisiológico y metabólico del hospedador.

Según el Dr. Gordon, se espera que estos animales sean un buen modelo experimental del microbioma humano para el estudio de enfermedades causadas por desórdenes metabólicos y así descubrir y desarrollar terapias preventivas o nuevos tratamientos.

Turnbaugh, P., Ridaura, V., Faith, J., Rey, F., Knight, R., & Gordon, J. (2009). The Effect of Diet on the Human Gut Microbiome: A Metagenomic Analysis in Humanized Gnotobiotic Mice Science Translational Medicine, 1 (6), 6-6 DOI: 10.1126/scitranslmed.3000322

Links relacionados:

La dieta del microbio

Audio en "El podcast del microbio"

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