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En el año 1725, el médico francés Antoine Deidier describió algo muy curioso: los pacientes que sufrían de sífilis padecían de menos tumores cancerígenos que el resto de la población. En ese tiempo se desconocía que la sífilis era causada por una infección bacteriana, así que se especuló con que dicho efecto antitumoral era debido a la fiebre que padecían los enfermos de sífilis. En 1868, el médico alemán Wilhem Busch fue un paso más allá. Uno de sus pacientes era una mujer de 19 años que padecía de un sarcoma en el cuello con un tamaño considerable («como la cabeza de un niño», según la descripción de la época). Lo que hizo fue realizar una pequeña quemadura en la base del sarcoma y luego aplicar las vendas de un paciente que padecía erisipela. En esas fechas se sabía que esa enfermedad era contagiosa, aunque no se sabía que era debida a la infección de una bacteria conocida como Streptococcus pyogenes. La paciente desarrolló el cuadro clínico típico de la erisipela, una erupción cutánea y una fiebre de 40º C. En un par de semanas el tumor se redujo al tamaño de «una pequeña manzana». Sin embargo, la infección fue empeorando y tuvo que ser tratada de ella, por lo que, una vez curada la erisipela, el tumor volvió a crecer.
Kamikaze attack. Fuente. Durante la Segunda Guerra Mundial los japoneses descubrieron que la mejor manera de usar a los kamikazes era en oleadas en lugar de lanzar ataques individuales y sostenidos. De esa forma podían sobrepasar a las defensas aéreas
Uno de los sueños en el desarrollo de terapias anticancerosas es diseñar una herramienta nanotecnológica que pueda ser dirigida de manera precisa al tumor y que una vez allí libere el medicamento antitumoral sin que afecte a las células sanas. Hasta ahora se han desarrollado y probado desde nanopartículas magnéticas hasta virus modificados ex-profeso. Pero ahora entra en el juego un jugador bastante más grande: la bacteria Salmonella enterica.
El grupo liderado por Jeff Hasty acaba de diseñar una bacteria que puede actuar como un vehículo capaz de ser dirigido al tumor y una vez allí, la bacteria se lisa liberando el medicamento. En principio no parece algo muy novedoso ya que dicha estrategia se ha usado con otros objetivos (ver por ejemplo el blog microBIO). La novedad consiste en que las bacterias se lisan simultáneamente cuando legan al tumor, en ciclos sincrónicos, lo cual maximiza la eficiencia del medicamento al mismo tiempo que minimiza la toxicidad.
Los tumores crean un nicho ecológico bajo en oxígeno que se parece bastante al que se encuentra en otras partes del cuerpo como por ejemplo el lumen intestinal. Esas zonas de baja concentración de oxígeno son debidas a que no suelen tener mucha vascularización. Paradójicamente eso es una ventaja para el tumor, ya que esas zonas hipóxicas están relativamente protegidas del ataque de las células del sistema inmune. Pero si la hipoxia es mala para nuestras defensas no lo es para las bacterias. Ya en el siglo XIX los médicos alemanes W. Busch y F. Fehleisen y el norteamericano W. Coley llegaron a usar bacterias patógenas para intentar destruir tumores con un cierto grado de éxito. Las bacterias proliferan en el tumor compitiendo por los recursos y al mismo tiempo estimulan al sistema inmune. Sin embargo, hay que tener cuidado con que las bacterias no proliferen demasiado o podemos pasar de tener un enfermo con un tumor a un enfermo con una septicemia. Una mejora es modificar genéticamente a la bacteria para que se lise una vez ha acabado con el tumor, pero aunque la idea sobre el papel era buena en la práctica no parecía funcionar muy bien, hasta ahora.
El problema es que para ser efectiva dicha estrategia las bacterias debían lisarse de manera simultánea (algo parecido a lo que hace el Escuadrón Suicida Macabeo de La Vida de Brian). Y eso es precisamente lo que han hecho en el grupo de Hasty. Han acoplado el llamado sistema de percepción de quorum (quorum sensing) con la capacidad de encontrar un tumor y una vez allí liberar una toxina antitumoral mediante la lisis celular. El sistema de percepción de quorum permite que las células se comuniquen entre si regulando su expresión genética en respuesta a los cambios de densidad de población.
Cómo funciona el sistema de percepción de quorum.
En las bacterias Gram negativas se necesitan al menos tres componentes para hacer funcionar un sistema de percepción de quorum . Uno es la molécula señal, la acil-homoserin-lactona (AHL, esfera roja en el vídeo). Una proteína receptora, LuxR (esfera azul en el vídeo), que se activa cuando se le une AHL. LuxR es un regulador de la transcripción que al activarse permite que se expresen unos determinados genes controlados por el promotor PluxI, entre ellos el gen de la enzima LuxI, que producirá mucho más AHL. Eso hará que aumente la concentración de la sustancia lo que hará que se activen más LuxR de otras bacterias colindantes. La molécula AHL difunde sin problemas a través de la membrana con lo que se consigue que la concentración de dicha molécula sea similar en todas las células lo que asegura la ejecución sincronizada de cualquier programa genético controlado por LuxR
Los investigadores han usado un cepa atenuada de Salmonella enterica serovar Typhimurium para probar su sistema. Bajo el control del promotor PluxI han colocado cuatro genes que codifican para lo siguiente: la enzima LuxI, el gen de la hemolisina E, la proteína verde fluorescente (GFP), y el gen de la proteína lítica E del fago φX174. Si hay poca densidad poblacional de bacterias entonces no hay activación de dichos genes. Pero si se alcanza una densidad crítica, se activa la transcripción de los cuatro genes. Eso produce que se acumule la hemolisina E, la GFP y la proteína E en el interior de las bacterias. Cuando se alcanza un determinada concentración de proteína E, las bacterias se lisan liberando la hemolisina E y la GFP. La primera acaba con las células tumorales y la segunda permite seguir y monitorizar a las bacterias. Pero ocurre que no todas las bacterias mueren. Unas pocas sobreviven y vuelven a repoblar el nicho. Cuando se alcanza el nivel poblacional crítico todo el proceso se vuelve a repetir con lo que se acaba en un proceso sincrónicode crecimiento, lisis bacteriana y liberación de toxina.
Construcción genética para fabricar una bacteria kamikaze que se suicide en oleadas. En a podemos ver los cuatro genes controlados por el promotor PluxI (ver texto para la explicación). En b se muestra como la población activa la expresión de esos genes cuando llega a una determinada densidad poblacional. Debajo aparece el vídeo de como funciona dicho sistema. Fuente: Omar Din et al.
¿Es efectiva esta estrategia? Los científicos lo han probado en ratones en combinación con quimioterapia. Han encontrado que los tumores se veían reducidos de tamaño, pero no conseguían hacerlos desaparecer y al final se volvían resistentes al tratamiento. Está claro que no es una panacea, pero es un paso más en el desarrollo de nuevas terapias
M. Omar Din, Tal Danino, Arthur Prindle, Matt Skalak, Jangir Selimkhanov, Kaitlin Allen, Ellixis Julio, Eta Atolia, Lev S. Tsimring, Sangeeta N. Bhatia & Jeff Hasty. Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery. doi:10.1038/nature18930
Shibin Zhou. Synthetic biology: Bacteria synchronized for drug delivery. doi:10.1038/nature18915
