Prejuicios, anticonceptivos inyectables y HIV

El pasado 4 de octubre la revista The Lancet Infectious Diseases publicó un artículo titulado "Uso de anticonceptivos hormonales y riesgo de transmisión del HIV: un estudio prospectivo". Los autores encontraron que el riesgo de transmisión y de infección prácticamente se duplicaba si se utilizaban anticonceptivos hormonales, sobre todo inyectables. La posible razón es que dichos anticonceptivos alteraban el epitelio vaginal y eso facilitaba la infección vírica.

Fotografía microscópica del epitelio vaginal humano durante la primera mitad del ciclo menstrual (arriba), cuando los niveles de estrógeno son altos y el epitelio es grueso. Durante la segunda mitad del ciclos (abajo) la progesterona es la hormona dominante y el epitelio vaginal es más delgado. Fuente Nature

Distintos medios de comunicación españoles se hicieron eco de la noticia aunque cada uno hizo su lectura particular de los resultados obtenidos. Al leer los distintos artículos me acordé de un viejo dicho que dice que no importa que el astrónomo sea de izquierdas o de derechas, la estrella sigue ahí brillando. Ciencia y prejuicios son incompatibles, pero los científicos somos seres humanos. Y está claro que cada uno tiene su propia ética.

El artículo del Lancet es un ejemplo de como esos prejuicios pueden causar un daño irreparable. Porque si hace diez años se hubieran hecho bien las cosas ese artículo nunca debería haberse escrito. En la sección de noticias de la revista Nature cuentan la historia. Resulta que hace 15 años ya se publicó un artículo en la revista Nature Medicine que demostraba que el uso de progesterona como anticonceptivo en hembras de macaco Rhesus multiplicaba por 7 el riesgo de infección por SIV (el homólogo del HIV en simios). Según declaraciones del doctor Preston Marx, primer firmante del trabajo de 1996, - No es que nosotros publicáramos nuestro trabajo en una revista desconocida. No hay ninguna excusa para la gente que trabaja en anticonceptivos para que no conociera esto y para que no hubieran hecho algo a finales de los 90. Deberíamos haber sabido que ocurría en humanos hace 10 años. En opinión de Preston Marx, los expertos en salud pública eran hostiles a dichos resultados porque no querían saber nada de que un método anticonceptivo barato, accesible y popular en los países en desarrollo podía tener efectos adversos en la salud. En su lugar prefirieron matar al mensajero e incluso llegaron en un congreso a acusar al grupo investigador de manipular los resultados. También se ignoraron los resultados de un estudio prospectivo realizado en el 2008 con 1.500 prostitutas (sex-workers) en Kenya.

Efectos potenciales de las hormonas esteroides en la mucosa vaginal. (A) El tratamiento sistémico o tópico con estrógeno provoca un engrosamiento del epitelio vaginal en macacos ovarioectomizados. El engrosamiento del epitelio puede interferir con el acceso del HIV a sus células objetivo (Células de Langerhans, células T, y macrófagos subepiteliales). El estrógeno disminuye la frecuencia de células de Langerhans (LC) en el epitelio y baja el pH cervicovaginal, lo que hace que el ambiente sera hostil para el virus. (B) En los macacos hembras tratados con progesterona el epitelio es mucho más delgado, lo que facilita el acceso del virus a las células diana. El efecto de la progesterona en el epitelio femenino humano parece ser menor que en macacos, pero también produce su disminución. Además, también causa cambios en la microbiota vaginal, sobretodo la disminución de las poblaciones de Lactobacillus, lo que facilita la colonización por otros patógenos como Candida, gonococos o clamidias. Fuente: Hetz et al.

Como era de esperar, los expertos en salud pública y los epidemiólogos ven las cosas de distinta manera. En opinión de Mary Lyn Gaffield la epidemióloga de la OMS responsable de planificación familiar, los estudios de los años 90 tienen "limitaciones metodológicas". Para ella el perfil de riesgo de las prostitutas es diferente del de la población general y podría haber factores que provocaran confusión en las conclusiones, como es el uso de condones o la poca fiabilidad de las respuestas por parte de las prostitutas. Pero algunos han cambiado de opinión. El inmunologo Zdenek Hel de la Universidad de Alabama, era el primer autor de una revisión del 2010 sobre si los anticonceptivos aumentaban la vulnerabilidad de las mujeres a la infección por HIV. En dicho trabajo se decía que la cuestión era "muy controvertida" y que los datos eran "inconcluyentes" y que por lo tanto se necesitaban más trabajos. Ahora, Hel opina del nuevo estudio que puede reflejar un fenómeno biológico real e importante y debe de tomarse en cuenta seriamente. Este podría ser el estudio epidemiológico concluyente que todo el mundo esperaba

La conclusión de los autores del trabajo publicado en The Lancet es que se confirman los resultados anteriores y que se debería de avisar a todas las personas que utilizaban dichos métodos anticonceptivos de los riesgos asociados y de que utilicen condones como una protección dual para disminuir el riesgo de infección por HIV. Por eso opino que si ese consejo se hubiera dado a finales de los 90, este artículo no se habría publicado.

Realizado a partir de la noticia aparecida en Nature News.

Esta entrada participa en el VI Carnaval de la Biología organizado por Diario de un copépodo


Marx, P., Spira, A., Gettie, A., Dailey, P., Veazey, R., Lackner, A., Mahoney, C., Miller, C., Claypool, L., Ho, D., & Alexander, N. (1996). Progesterone implants enhance SIV vaginal transmission and early virus load Nature Medicine, 2 (10), 1084-1089 DOI: 10.1038/nm1096-1084
Hladik, F., & McElrath, M. (2008). Setting the stage: host invasion by HIV Nature Reviews Immunology, 8 (6), 447-457 DOI: 10.1038/nri2302
Hel, Z., Stringer, E., & Mestecky, J. (2009). Sex Steroid Hormones, Hormonal Contraception, and the Immunobiology of Human Immunodeficiency Virus-1 Infection Endocrine Reviews, 31 (1), 79-97 DOI: 10.1210/er.2009-0018
Heffron R, Donnell D, Rees H, Celum C, Mugo N, Were E, de Bruyn G, Nakku-Joloba E, Ngure K, Kiarie J, Coombs RW, Baeten JM, & for the Partners in Prevention HSV/HIV Transmission Study Team (2011). Use of hormonal contraceptives and risk of HIV-1 transmission: a prospective cohort study. The Lancet infectious diseases PMID: 21975269

Plátanos contra el SIDA

.

Estructura tridimensional de la Lectina del Plátano (fuente)

Científicos de la Universidad de Michigan han encontrado un nuevo y potente inhibidor del virus VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana), el patógeno que causa el SIDA. En concreto se trata de la lectina del plátano, también denominada BanLec (por Banana Lectin). Este descubrimiento puede abrir la puerta a nuevos tratamientos para prevenir la transmisión sexual del VIH . En pruebas de laboratorio, la lectina del plátano ha demostrado ser tan potente como otros medicamentos anti-VIH que se están usando (el T-20 o el maraviroc,). Los resultados han sido publicados en el último úmero del Journal of Biological Chemistry.

Estructura del HIV. La proteína gp120 está situada en la envoltura (fuente)

En el artículo se describe la capacidad de la lectina para bloquear la entrada del virus VIH en las células humanas. Las lectinas son proteínas que se unen a moléculas de azúcar. Muchas de ellas son sintetizadas por las plantas, pero también están presentes en otros seres vivos. Suelen ser bastante específicas en su unión a determinados tipos de azúcares. En el caso de las plantas, algunas funcionan como un mecanismo de defensa contra invasores externos, como un virus, o una bacteria. Al unirse al patógeno evita que éste pueda interaccionar con las células del hospedador. El equipo de la Universidad de Michigan descubrió que la lectina de los plátanos se une a la proteína gp120 presente en la envoltura del VIH. Dicha proteína presenta una gran cantidad de azúcares que le permiten interaccionar con las células objetivo e infectarlas. En concreto, la proteína gp120 se une al recptor CD4 presente en la membrana de los linfocitos Th (T ayudantes). La unión de la lectina a esa proteína inhibe la infección vírica pues impide que el virus VIH se una a las células diana.

Animación que muestra el cambio conformacional de la proteína gp120 cuando se una al receptor CD4 de los linfocitos Th (fuente)

Además hay una ventaja añadida. De todos es conocido que el virus VIH tiene una gran capacidad de mutación y que con el tiempo aparecen cepas resistentes a la acción de los medicamentos. Pero eso es mucho más difícil de hacer con las lectinas, ya que pueden unirse a los azúcares que se encuentran en diferentes lugares de la envoltura del VIH-1 por lo que que tendría que haber múltiples mutaciones para que el virus pueda escapar a su acción, y desarrollar múltiples mutaciones es muy difícil.

El grupo investigador está intentado modificar molecularmente la lectina de plátano y así mejorar su unión al virus y su potencial utilidad clínica. Aún falta un tiempo para que este descubrimiento tenga aplicaciones sanitarias, pues hay que comprobar si funciona en modelos animales, si la lectina no es tóxica o provoca alergias, la mejor forma de aplicarla, etc. Lo que tiene que quedar claro es que el alimento no tiene ningún efecto, sino una proteína purificada a partir de dicho alimento. En principio los investigadores creen que la lectina podría ser utilizada para desarrollar una crema microbicida vaginal que pueda usarse sola o en combinación con otros medicamentos anti-VIH y así prevenir la infección del VIH.

Inhibición de la infección del virus HIV en presencia de BanLec. El virus fue inoculado en cultivos de células conteniendo concentraciones crecientes de BanLec .En las abcisas se muestra las concentraciones crecientes de la lectina. En ordenadas se muestra el porcentaje de producción de p24, una proteína localizada en la cápside vírica (ver esquema de arriba). Puede observarse que con una concnetración de 25 nM se consigue la practica desaparición de dicha proteína en los cultivos, lo que indica que el virus no se ha multiplicado (fuente).

Lo cierto es que hay un gran interés en encontrar nuevas sustancias antivíricas. La tasa de individuos que sufren una infección por VIH está duplicando la tasa de individuos que reciben medicamentos antirretrovirales. Para colmo el desarrollo de una vacuna eficaz parece que no se espera en un futuro próximo. Por ello se insiste tanto en medidas preventivas como los condones o evitar la promiscuidad. En palabras de David Marvovitz, investigador responsable del estudio, "El VIH está todavía muy extendido en los Estados Unidos. y su crecimiento explosivo en los países más pobres sigue siendo un problema grave ya que causa enormes sufrimientos humanos y el costo del tratamiento es muy alto",


Aunque el uso del condón es muy eficaz, los condones son más exitosos en la prevención de la infección si se usan sistemática y correctamente, lo que no suele ser el caso en dichos países en vías de desarrollo. En esos países las mujeres tienen poco control sobre los encuentros sexuales por lo que sería muy interesante el desarrollo de un microbicida vaginal barato y de larga duración que sea aplicado por ellas mismas antes de mantener una relación sexual. Combinados con el uso del preservativo podría ser una buena estrategia preventiva. Se ha estimado que un aumento de un 20 por ciento de cobertura con el uso de un microbicida que tan solo tenga un 60 por ciento de efectividad, puede prevenir hasta 2,5 millones de infecciones por el VIH en tres años.

¿El futuro? condones con una crema antiviral a base de lectina de plátano(fuente)

Swanson, M., Winter, H., Goldstein, I., & Markovitz, D. (2010). A Lectin Isolated from Bananas Is a Potent Inhibitor of HIV Replication Journal of Biological Chemistry, 285 (12), 8646-8655 DOI: 10.1074/jbc.M109.034926
.

Pellejos y Microbiota

.

Circunsición de un adulto hallada en las paredes de las tumbas de Ankhmahor, Sakkara (Saqqarah), Egipto. Es la ilustración más antigua sobre la circuncisión (Fuente: Wikipedia)

El último número de la revista PLoS ONE publica un curioso artículo titulado: Los efectos de la circuncisión en el microbioma del pene. La razón del estudio es la siguiente observación. Desde hace tiempo se sabe que los hombres circuncidados eran menos susceptibles a la infección por VIH o por herpesvirus sexual. En algunos casos el porcentaje de reducción en infecciones alcanzaba el 40 por ciento. No sólo eso, también se había comprobado que las mujeres que mantenían relaciones sexuales con hombres circuncidados sufrían menos vaginosis bacterianas que aquellas que las mantenían con hombres sin circuncidar. ¿Por qué sucedía esto?

Antes y después de la intervención

Los investigadores han abordado el problema de la siguiente forma. Tomaron muestras de la microbiota del pene de 12 hombres ugandeses negativos para el VIH, antes y después de someterse a la circuncisión. La microbiota fue caracterizada secuenciando el 16S rRNA de los microorganismos presentes. Han encontrado 42 familias bacterianas siendo las más abundantes la Pseudomonadaceae y la Oxalobacteriaceae, sin importar si el hombre estaba circunciso o no.

Pero si encontraron diferencias en otras familias bacterianas. Los hombres circuncidados presentaban una disminución en los microorganismos anaerobios. En concreto la Familia XI de los Clostridiales y la Prevotellaceae eran mucho más abundantes en la microbiota presente antes de la circuncisión. Dentro de dichas familias han encontrado géneros que incluyen patógenos conocidos por ser causantes de vaginosis bacteriana, como Anaerococcus spp., Finegoldia spp., Peptoniphilus spp., y Prevotella spp. La circuncisión elimina el hábitat anóxico de dichos microrganismos causando la disminución en su número y explicando el menor número de vaginosis bacterianas en mujeres que mantienen relaciones con dichos hombres.

Patógenos oportunistas presentes en la microbiota del pene sin circuncidar. Las microfotografías no están a la misma escala. (Fuentes: Prevotella, Anaerococcus, Finegoldia)

Representación de la abundancia de las familias bacterianas presentes antes (columnas a la derecha) y después (columnas a la izquierda) de la circuncisión en los 12 hombres utilizados en el estudio. Nótese que los colores entre las muestras son más parecidos entre si tras la circuncisión. Dicha homogenidad indica que las microbiotas son más parecidas y que hay una perdida de biodiversidad de la microbiota después de la intervención. (Fuente: Price et al. PLoS ONE)

El mecanismo biológico que explicaría la protección frente al VIH parece ser multifactorial. Desde el punto de vista anatómico, la superficie interna del prepucio está muy ligeramente queratinizada y presenta una gran abundancia de células de Langerhans, un tipo de célula del sistema inmune especializada en la defensa inespecífica y con capacidad de presentación de antígeno a los linfocitos CD4. Las células de Langerhans son susceptibles de ser infectadas por el VIH y a partir de ellas transmitirse a los linfocitos CD4. En el aspecto microbiológico, las condiciones anóxicas de dicha superficie interna crean un ambiente ideal para el crecimiento de bacterias anaerobias que causan inflamación de las mucosas y la activación de las células de Langerhans. Al eliminar el prepucio se disminuye el número de células de Langerhans, se queratiniza la zona y se altera la microbiota disminuyendo el número de microorganismos anaerobios con efectos pro-inflamatorios.

Las células de Langerhans en la mucosa del epitelio son probablemente las primeras células atacadas por el VIH durante la transmisión sexual. Las células de Langerhans expresan una lectina de tipo-C denominada Langerina que se une a los viriones del VIH y los conduce hacia el interior formando los gránulos de Birbeck. Muchos de los viriones son degradados rápidamente, pero si una fracción de virus consigue eludir a la degradación entonces pueden comenzar a replicarse dentro de la célula de Langerhans y desde allí ser transmitidos a los linfocitos T CD4. (Fuente: Nature Medicine)

No es de extrañar que la OMS recomiende la circuncisión como una estrategia protectora, pero hay que tener en cuenta que no es una simple operación quirúrgica, pues en muchas culturas el aspecto del pene tiene un determinado simbolismo. Así que este descubrimiento puede servir para diseñar nuevas estrategias de lucha frente al HIV y otras enfermedades de transmisión sexual que no impliquen la realización de una intervención en tan delicada parte.

Audio en "El podcast del microbio"

Price LB, Liu CM, Johnson KE, Aziz M, Lau MK, Bowers J, Ravel J, Keim PS, Serwadda D, Wawer MJ, & Gray RH (2010). The effects of circumcision on the penis microbiome. PloS one, 5 (1) PMID: 20066050
.