Lo que está debajo

¿Ha visto la película "Temblores"? Es una divertida película de terror con monstruos protagonizada por Kevin Bacon y Fred Ward. La historia se desarrolla en un pueblo perdido del desierto de Nevada que es asediado por unos gusanos gigantes que viven bajo tierra (como los gusanos de Dune). Los protagonistas tendrán que usar todo su (poco) ingenio para evitar ser devorados por los monstruos subterráneos.

Pues bien, parece que debajo de nuestros pies se esconde algo mucho más peligroso y no parece que le estemos haciendo caso. Se trata de los ARGs, las siglas de "Antibiotic Resistance Genes" o genes de resistencia a los antibióticos. El artículo "Vertical migration and leaching behavior of antibiotic resistance genes in soil during rainfall" describe cómo dichos genes pueden "viajar" a través del suelo gracias a la lluvia y de esa manera acabar contaminando las aguas subterráneas.

Los suelos están llenos de microbios, muchos de ellos son esenciales para la agricultura ya que descomponen sustancias orgánicas complejas en nutrientes más sencillos y de esa forma permiten a las plantas absorberlos. La fuente de muchos de esos nutrientes y microbios es el uso de estiércol compostado en los cultivos. Y muchas veces el estiércol proviene de animales que han sido tratados con antibióticos. Así que tenemos una presión de selección para que las bacterias que contenga ARGs estén presentes en gran número. Durante el proceso de compostaje esas bacterias pueden morir y liberar sus contenido, y aquí es donde empieza el problema. Los genes ARGs suelen estar en plásmidos (u otros elementos genéticos móviles), y los plásmidos son bastante estables. A primera vista, esto no parece un problema si los genes de resistencia se quedan en el suelo. Sin embargo, con cada evento de lluvia, estos ARGs se filtran hacia las capas más profundas del suelo, un proceso conocido como lixiviación, y pueden llegar a contaminar los acuíferos subterráneos. Además, en el camino esos ARGs pueden ser adquiridos por las bacterias presentes en el suelo, como Pseudomonas y Anaeromyxobacter, con lo que se incrementa la diseminación de las resistencias. 

Lixiviación (leaching) por lluvia (fuente de la imagen)

Los investigadores han estudiado durante un año lo que ocurre en diferentes suelos - calcáreo, neutro y ácido - de la provincia de Chongqing, una zona de China con clima monzónico subtropical. Los cultivos usados fueron cultivos rotatorios de maíz y repollo. Luego han utilizado cuatro tratamientos: sin fertilizar, fertilizante químico, fertilizante más estiércol y solo estiércol (el estiércol provenía de excrementos de pollo compostados). Finalmente tomaron muestras a tres profundidades: 20, 40 y 60 cm, que fueron analizadas mediante PCR cuantitativa para detectar los diferentes ARGs. Han  encontrado que hay varios factores que afectan a la diseminación de los ARGs. Por ejemplo, en los suelos ácidos hay una mayor migración y en los calcáreos menos. También han encontrado que los ARGs más comunes son los que protegen frente a los aminoglicósidos y a los beta-lactámicos, precisamente el tipo de antibióticos más usados.

El número promedio (A) y la abundancia normalizada (B) de ARGs y Elementos Genéticos Móviles (MGE) en el perfil del suelo y muestras de lixiviados en tres tipos de suelos bajo diferentes regímenes de fertilización recolectados durante eventos de lluvia durante todo un año. Las letras "A, B, C" del interior de las gráficas indican que hay diferencias significativas entre fertilizaciones. Las letras minúsculas "a, b, c, d" encima de las columnas indican  diferencias significativas entre muestras. Los números del eje X indican la profundidad de la toma de muestra (20, 40 y 60 cm). Las abreviaturas indican el tratamiento: CK-control, CF-fertilizante químico, CFM: mezcla fertilizante+estiércol, M: estiércol. Los colores indican el tipo de ARG detectado  (MLSB: macrólido-lincosamida-estreptogramina). Origen de la imagen: Zhang et al. 2024.

Los autores recomiendan que el uso del estiércol debería estar más controlado, sobre todo si proviene de animales tratados con antibióticos. Quizás un mayor tiempo de compostaje sea una solución para eliminar los ARGs y no poner en riesgo los acuíferos. Esperemos que la lección sea aprendida.

 

Si se resiste, reestructurate

 

Ya hemos comentado en varias ocasiones el creciente problema del aumento de las resistencias a los antibióticos y también de los diferentes abordajes que se están llevando a cabo para afrontarlo.

Uno de esos abordajes es “mejorar” las moléculas de antibióticos que ya se conocen, modificándolas de manera que sean mucho más eficientes y/o que no se vean afectadas por los mecanismos de resistencia. El grupo dirigido por Andrew G. Myers de la Universidad de Harvard ha seguido dicha estrategia con las lincosamidas. Esta clase de antibióticos bacteriostáticos inhiben la traducción de las proteínas al unirse a la subunidad 50S y bloquear la actividad peptidil-transferasa, siendo la clindamicina el antibiótico más usado de las lincosamidas. Este tipo de antibacterianos son muy efectivos frente a las bacterias Gram-positivas, pero no funcionan frente a las Gram-negativas (se desconoce el porqué de esa insensibilidad).

Lo que han hecho los investigadores es desarrollar una plataforma para producir una gran cantidad de nuevos análogos sintéticos. La molécula típica de lincosamida tiene dos módulos o “hemisferios”: un aminoácido y un aminoazúcar. Cada uno de esos módulos puede ser modificado de diferentes maneras, creando una gran diversidad de análogos. Además, contaban con los datos de cristalografía de rayos X de la estructura de ribosomas a los que se le habían unido diferentes lincosamidas.

Estructura de la clindamicina (a) y la iboxamicina (b). Nótese los dos "hemisferios": el aminoazucar en la parte superior y el aminoácido en la inferior. Origen de la imagen: Micheltree and Myers.

Tras probar la actividad antimicrobiana de más de 500 análogos de lincosaminas lo que han encontrado es que si se introduce un anillo de siete átomos en el módulo aminoacídico se incrementa muchísimo tanto la potencia como el espectro antibiótico. El compuesto más prometedor que han encontrado es la iboxamicina, que es incluso capaz de ser efectiva frente a bacterias Gram-negativas como Escherichia coli o Acinetobacter baumannii. Por cristalografía han encontrado que el mecanismo de acción de la iboxamicina es unirse al centro activo del ribosoma bloqueando la colocación del aminoacil-tRNA entrante. Por eso es mucho más potente que la clindamicina.

La iboxaminica (IBX) unida al centro activo del ribosoma de Thermus thermophilus (a). La subunidad 30S (amarillo claro), la 50S (gris), el mRNA (magenta), el t-RNA en el sitio A (verde), el t-RNA en el sitio P (azul oscuro) y el t-RNA en el sitio E (naranja). En la parte inferior (b) se muestra con más detalle las interacciones de la ibozamicina con el 23S-rRNA dentro del centro de la peptidil transferasa (PTC). Origen de la imagen: Micheltree et al. 2021.   

Pero además la iboxamicina es eficiente frente a cepas que son resistentes a la clindamicina. El mecanismo de resistencia se basa en la modificación de la diana del antibiótico. Las cepas resistentes expresan los genes erm, que codifican para unas enzimas que metilan un nucleótido del centro activo del ribosoma de forma que la clindamicina no puede unirse. Pero esa modificación no afecta a la unión de la iboxamicina que es capaz de desplazar al nucleótido modificado para poder entrar en el centro activo.

Los autores destacan que estos resultados no podían haberse previsto a partir del conocimiento previo de la estructura molecular del ribosoma y de los distintos compuestos sintetizados. Se han encontrado gracias a una investigación sistemática de la actividad de dichos compuestos. En el futuro lo que se plantea es investigar el porqué la iboxamicina es efectiva frente a las Gram-negativas y la clindamicina no. Las bacterias Gram-negativas tienen membrana externa y en base al peso molecular o la hidrofobicidad, la iboxamicina no debería poder entrar si la clindamicina no lo hace. Pero parece que no es así. Y por supuesto, todavía hay que desarrollar numerosos ensayos en modelos animales antes de considerar usar a la iboxamicina en ensayos clínicos con humanos y que llegue a desarrollarse como medicamente. Pero este es el primer paso.

 

Texto elaborado a partir del artículo: Bacterial drug resistance overcome by synthetic restructuring of antibiotics

https://www.nature.com/articles/d41586-021-02916-6