Ilustración utilizada en el último número de la revista ChemBioChem mostrando el concepto de la utilización de enzimas que confieren resitencia a los antibióticos como herramientas para generar nuevos antibióticos (Fuente)
Las resistencias bacterianas son uno de los grandes problemas sanitarios actuales. Los microorganismos poseen varias estrategias para evitar la acción de los antibióticos. Una de las más comunes es la producción de enzimas que destruyan o inactiven a las moléculas de antibióticos. Pues bien, un grupo de la Universidad de Michigan y de la Universidad de Tel-Aviv liderados por la doctora Sylvie Garneau-Tsodikova ha convertido a un tipo de esas enzimas inactivantes en la base de una técnica para producir nuevos antibióticos capaces de matar a las bacterias resistentes.
El trabajo ha sido publicado en la revista ChemBioChem. Entre los diversos antibióticos que podemos encontrar en la farmacopea uno de los grupos más usados son los aminoglicósidos, como la kanamicina, la estreptomicina y la amikacina. Este tipo de antibióticos tienen una estructura molecular bastante compleja y los intentos por desarrollar nuevos aminoglicósidos modificando sus grupos funcionales son bastante laboriosos, complicados y caros, pues se requieren cantidades apreciables del antibiótico para dicho proceso. A eso hay que añadir que una vez se tiene el nuevo compuesto hay que realizar una serie de pruebas para comprobar su poder bactericida. El proceso puede durar años costando un montón de dinero y si al final el compuesto resulta no ser efectivo hay que empezar otra vez desde cero.
Las resistencia bacteriana más típica frente a los aminoglicósidos es el enzima aminoglicosido-acetiltranferasa (AAC). Lo que hace esta enzima es tomar una molécula de antibiótico y otra de acetil-coenzima A, y cuando las tiene juntas transfiere un grupo acetilo al antibiótico inactivándolo. Es decir, la enzima toma dos sustratos y acabamos con un solo producto. Esta enzima ha sido estudiada en profundidad desde el punto de vista de como inactivaba a los aminoglicósidos. Se la definió como una enzima promiscua pues no parecía mostrar preferencia por ningún aminoglicósido en particular. Era capaz de inactivar a cualquiera.
En la parte superior se muestra la molécula de Acetil-Coenzima A. La parte que se transfiere al antibiótico es la coloreada en amarillo. La molécula puede ser más compleja (Acil-coenzima A) y por lo tanto puede transferirse a los antibióticos otros grupos químicos; como el benzilo o el butarilo; que en lugar de inactivar al antibiótico, lo hagan más potente
Los investigadores abordaron el problema desde otra perspectiva. Si la enzima era promiscua para el tipo de aminoglicósido ¿lo sería también para el otro co-sustrato, la acetil-coenzima A? Se encontraron que sí lo era. ¿Que han logrado con ello? Producir nuevos antibióticos aminoglicósido de manera rápida y sencilla. Lo único que han tenido que hacer es mantener el aminoglicósido y cambiar el otro co-sustrato por análogos de la acetil-coenzima-A. De esa forma la AAC transfería distintos grupos funcionales al aminoglicósido creando de esa forma nuevos antibióticos.
Esquema mostrando la modificación de un aminoglicósido mediante el uso de diferentes AACs y diferentes análogos de Acil-CoA para producir distintos antibióticos (fuente ChemBioChem)
Mediante este procedimiento se abaratan mucho los costes de producción de nuevos antibióticos pues bastan unos pocos miligramos para ser modificados por la enzima y posteriormente ser analizados como en su actividad antibacteriana.
Green, K., Chen, W., Houghton, J., Fridman, M., & Garneau-Tsodikova, S. (2010). Cover Picture: Exploring the Substrate Promiscuity of Drug-Modifying Enzymes for the Chemoenzymatic Generation of N-Acylated Aminoglycosides (ChemBioChem 1/2010) ChemBioChem, 11 (1), 1-1 DOI: 10.1002/cbic.200990088
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