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jueves, 18 de marzo de 2010

Amor de madre

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Actualización septiembre 2011. El papel de las sirtuinas ha sido puesto en duda. Ver más detalles en Biounalm


Aunque mañana sea el día del Padre, la siguiente entrada está basada en el comentario "Mother's Love" escrito por Moselio Schaechter en su blog "Small Things Considered".


La fisión binaria es una invención impresionante. De un solo golpe, asegura que las células descendientes nazcan iguales y dotadas del mismo potencial para el crecimiento y la supervivencia. Tan simple como suena, deben de haberse requerido unas considerables contorsiones evolutivas para que funcione tan bien en todo el mundo viviente.



En la fisión binaria se replica el material genético (en rojo) y se duplica el contenido celular. Tras la división celular las dos células resultantes son idénticas



Sin embargo, hay células que han adoptado un mecanismo alternativo, en el cual la división celular es asimétrica, donde la célula naciente es originada a partir de una "célula madre" que posteriormente generará más "bebés". El ejemplo más conocido es, por supuesto, el proceso de gemación en las levaduras. Hay otras células que también se reproducen de esa manera, incluyendo algunas bacterias, las esporas sexuales de las setas, e incluso algunas células de plantas.





En la gemación se replica el material genético pero no se duplica el contenido celular. Se produce una yema o gema a partir de la célula madre. Tras la división celular hay dos células desiguales. En la célula madre se produce una cicatriz en su superficie y podrá repetir el proceso hasta unas 30 veces, después de los cuales muere. La célula hija, también denominada "célula virgen", debe de crecer antes de convertirse en una célula madre con capacidad reproductora



Por lo tanto, ¿hay alguna ventaja para abandonar la fisión binaria y realizar la gemación en su lugar? Podría ser así. Los últimos trabajos del laboratorio de Tom Nyström han demostrado que las proteínas que se dañan durante el crecimiento celular, fluyen hacia la célula madre y así dejan a la joven nueva célula libre de tales impedimentos. El daño a las proteínas es a menudo debido a la oxidación causada por especies reactivas de oxígeno. Las proteínas dañadas tienden a formar agregados. Evidentemente eso puede ser malo, así que deshacerse de ellos es bueno. ¿Cómo se acumulan esas proteínas agregadas en las células madre? Pues parece ser que los agregados de proteínas se engancha a los filamentos de actina que crecen desde el nuevo brote hacia la célula madre. Esos filamentos se ensamblan en la punta de la yema en una estructura que los autores llaman un "polarisoma", que se compone de un núcleo de proteínas junto con algunas otras (las forminas) implicadas en la polimerización de la actina. También se requiere una proteína denominada Sir2, también llamada sirtuina, que es una deacetilasa retardante del envejecimiento. Sir2 es conocida por su papel en el alargamiento de la vida media de un ser vivo, no sólo en las levaduras, también en gusanos, peces y mamíferos. Ahora se ha descubierto que Sir2 está involucrada en los procesos en los que interviene la actina, y por lo tanto en la formación de polarisoma. Es un poco más complicado de lo que aquí se describe así que para una visión más detallada, es aconsejable leer el artículo de Leonard Guarente.




El polarisoma en una yema de levadura que se está formando. Los filamentos de actina crecen desde el polarisoma y transportan los agregados proteicos hacia la célula madre (fuente).



Echemos un vistazo en un contexto algo más amplio. No se trata tan sólo de mandar la ropa sucia a la madre. Una consecuencia de la asimetría durante la gemación es que, yema tras yema, la célula madre retiene su integridad corporal, mientras que la misma se pierde si la célula se divide por fisión binaria. En las levaduras, una célula madre puede gemar entre 15 a 30 veces antes de dejar de funcionar. ¿Cómo lo sabemos? Contando pacientemente bajo el microscopio el número de veces que una célula da lugar a yemas, y usando un micromanipulador para retirar las células hijas cada vez que estas se separan de la célula madre. Así hasta que la célula madre ya no produce más yemas. ¡Imagínese separar durante 30 ocasiones a las nuevas células nacientes de la célula madre! (Esto parece ser que fue realizado por primera vez en 1950 por A.A. Barton, que a la sazón trabajaba para una compañía cervecera británica). A este fenómeno se le conoce por senescencia, y puede visualizarse por la aparición de arrugas y el aumento de tamaño de la Gran Dama. Las nuevas células inician el proceso de nuevo, y cada una de ellas será una célula madre por su cuenta. Sin embargo, se había observado que las nuevas células nacidas de "madres viejas" envejecían antes y eran cada vez menos competentes para gemar. No es de sorprender que las levaduras sean las favoritas para los estudios de polarización celular y su posible papel en la senescencia. Muchos artículos se han escrito sobre el tema.




Microfotografía de levaduras gemando. Los "botones" que pueden observarse en la levadura central son las cicatrices producidas por anteriores procesos de gemación. La expresión "Hi, bud!" significa "¡Hey colega!" y es una pequeña broma porque "bud" también significa "yema" (fuente).



Una de las conexiones entre la gemación de las levaduras y el envejecimiento se basa en una vieja teoría de hace más de 120 años propuesta por August Weismann. Él postuló que el envejecimiento evolucionó a partir de la necesidad de separar las células germinales de las células somáticas. Las células germinales deben de ser protegidas de cualquier daño; así que las células somáticas lo "cargan a sus espaldas". Una de las razones aducidas es que deben dedicarse recursos adicionales sobre las células germinales para garantizar su estabilidad genética. Las células somáticas, en cambio, no tienen esos mecanismos y por lo tanto acumulan los daños.




(A) Fotografía de un cultivo en crecimiento exponencial de levaduras en el que puede compararse el tamaño y la morfología de las células jovenes y las viejas. (B)Determinación de la edad celular. Usando técnicas de micromanipulación se cuenta el número de ciclos de gemación que cada grupo de 50 células "vírgenes" realiza hasta que se paran y no hacen más divisiones celulares. Nótese como la viabilidad va decreciendo progresivamente. (C) La célula M es una célula madre terminal después de 15 ciclos celulares. La célula D14 es una célula hija (daugther) pero no ha conseguido separarse totalmente de la madre. La célula D14-1 es una "nieta" pero ni siquiera ha comenzado su ciclo. La célula D15 también está detenida en su ciclo y no podrá separarse (fuente).



Esta es una manera de pensar en la división celular asimétrica. Formalmente, la celulas madre actúa como una célula somática que produce múltiples células germinales, las yemas. Cada una, cuando crezca, se conviertirá en una célula madre con total potencial reproductivo, capaz de producir un conjunto completo de yemas por su cuenta. Durante la gemación, la joven yema evita el daño celular que representan los agregados de proteínas, y burlando así, ese aspecto del envejecimiento celular.



Si la división celular asimétrica puede conseguir dicha protección de la línea germinal, ¿por qué no puede hacer eso cualquier célula? La cuestión no es muy relevante para las células somáticas de los organismos multicelulares, ya que no están involucrados en la propagación de la línea germinal (a menos que el investigador coja sus núcleos y los introduzca en un óvulo). Pero, ¿cómo es que los microbios unicelulares, no han adoptado la estrategia de la gemación? Esa es una pregunta para contestar en otro momento.



Dado que la levadura es el más conocido de todos los organismos eucariotas, lo que permite infinitas formas de manipulación genética, no es de extrañar que se haya convertido en un modelo para el estudio del envejecimiento. Y yo que pensaba que yo sería un buen tema para investigar lo que ocurre en la vejez!




Moselio Schaechter, autor de esta entrada


Addendum: Un comentarista llamado Qetzal dejó un comentario sobre un fenómeno similar se en bacterias. Cuando E. coli se divide, el polo "viejo" acumula chaperonas involucradas en la agregación de (presuntas) proteínas dañadas. Al cabo del tiempo, las células "viejas" pierden su capacidad reproductiva. Algo similar ocurre en Caulobacter crescentus. Así, las bacteria también puede utilizar la estrategia de la segregación de las proteínas dañadas en el interior de las células envejecidas, en beneficio de la población en su conjunto.


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ResearchBlogging.org

Laun P, Bruschi CV, Dickinson JR, Rinnerthaler M, Heeren G, Schwimbersky R, Rid R, & Breitenbach M (2007). Yeast mother cell-specific ageing, genetic (in)stability, and the somatic mutation theory of ageing. Nucleic acids research, 35 (22), 7514-26 PMID: 17986449
Guarente L (2010). Forever young. Cell, 140 (2), 176-8 PMID: 20141830
Liu, B., Larsson, L., Caballero, A., Hao, X., Öling, D., Grantham, J., & Nyström, T. (2010). The Polarisome Is Required for Segregation and Retrograde Transport of Protein Aggregates Cell, 140 (2), 257-267 DOI: 10.1016/j.cell.2009.12.031
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