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viernes, 18 de noviembre de 2011

Selección por infección

Burkholderia cepacia al microscopio electrónico. Es la especie más representativa del llamado complejo de especies que lleva su nombre o Bcc a la que pertenece Burkholderia dolosa. Origen de la imagen: Wikipedia

Pongámonos por un momento en el lugar de una bacteria patógena. Cuando ésta infecta a un ser humano se establece una lucha por la supervivencia. La bacteria tendrá que superar no sólo a las defensas del sistema inmunitario, sino también a las ayudas exteriores en forma de cuidados médicos y antibióticos. Sólo las mejores sobrevivirán y dejarán descendencia, descendencia que probablemente estará mucho mejor adaptada para provocar y progresar en una nueva infección. En pocas palabras, este es uno de los mejores ejemplos de evolución y selección natural en acción. Y entenderlo puede ser muy útil para el diseño de estrategias terapéuticas.

La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria que debido a un fallo en los sistemas que transportan sodio y cloruro a través de los epitelios provoca una abundante secreción de moco en diversos órganos como los pulmones o el intestino. Las personas afectadas por dicha enfermedad son muy susceptibles a las infecciones bacterianas, sobre todo las pulmonares.

En los años 90 del pasado siglo ocurrió un brote infeccioso en el Boston Children's Hospital que afectó a pacientes que padecían fibrosis quística. La bacteria causante era una nueva especie a la que se denominó Burkholderia dolosa. En total se vieron afectadas 39 personas a lo largo de 16 años y tras tomar una serie de medidas preventivas no han vuelto a ocurrir nuevos casos en dicho hospital. A lo largo de esos años los médicos observaron como iban surgiendo cepas que eran más resistentes a los antibióticos o que mostraban una virulencia distinta a la cepa inicial.

Modelo que muestra las interacciones entre una bacteria del complejo Bcc y las células inmunes presentes en las vías respiratorias de un paciente con fibrosis quística. Se muestran las dos maneras de migración transepitelial (paracelular e intracelular) y los efectos que causan las bacterias en el interior de los macrófagos, células dendríticas y neutrófilos. El modelo predice que las bacterias intracelulares no pueden ser eliminadas. Las bacterias finalmente causarán la muerte celular, su liberación en el medio intercelular y su diseminación, lo que conducirá a una fuerte respuesta inflamatoria que causará un mayor daño tisular. Origen de la imagen: Saldías y Valvano, 2009


Los médicos tomaron muestras bacterianas de todos los afectados por dicha bacteria a lo largo de esos años, desde el paciente cero hasta los últimos afectados. Es decir, se tenían todos los ingredientes necesarios para estudiar un brote epidémico desde el punto de vista evolutivo. Y eso es lo que han hecho en el grupo del profesor Roy Kishony. Su grupo trabaja en el campo de la evolución de los microorganismos tratando de entender como pueden surgir las resistencias a antibióticos que confieren ventajas evidentes a los patógenos. Sus experimentos son parecidos a los que hace Richard Lenski: tomas un cultivo bacteriano, le echas antibiótico y luego analizas genéticamente a los supervivientes. El aspecto más interesante del brote de Boston es que permitía estudiar la evolución de un patógeno en el mundo real.

En palabras de Kishony, lo que querían era preguntarle a la bacteria ¿Cuál es el desafío más difícil al que te enfrentas cuando infectas a un ser humano? Así que secuenciaron el genoma completo de 112 aislados bacterianos correspondientes a 14 pacientes. Los datos obtenidos les ha permitido reconstruir la historia evolutiva de dicho patógeno, aunque no sin dificultades. Inicialmente compararon el número de cambios genéticos significativos frente a aquellos que no tienen ningún efecto. Es lo que se conoce como la razón dN/dS. Cuanto más alta es esa razón más fuerte ha sido la selección. Pero al hacer los cálculos y comparaciones se encontraron con que su resultado era de 1, es decir, los cambios genéticos eran al azar y no había presión selectiva.

Evidentemente algo no estaban haciendo bien, porque estaba claro que los aislados de B. dolosa eran diferentes entre sí. Y fue la estudiante de doctorado Tami Lieberman la que encontró la forma de abordar el problema. No tenían que mirar a todo el genoma, sino mirar lo que le ocurría a genes específicos. Así que separaron a los genes que habían mutado en dos categorías: aquellos que se encontraban en múltiples pacientes y aquellos que habían mutado tan sólo una vez. De esa forma encontraron 17 genes en los cuales la razón dN/dS era mucho mayor de 1. Es decir, esas bacterias aisladas de distintos pacientes mostraban una presión de selección sobre los mismos genes, lo que indicaba que era una evolución adaptativa en paralelo.

Árbol filogenético de las 112 cepas de B. dolosa estudiadas. Los colores indican el paciente del cual fueron aisladas. Origen de la imagen: Lieberman et al. 2011


¿Qué genes eran los afectados? Algunos eran genes que conferían resistencia los antibióticos. Otros tenían que ver con moléculas involucradas en fenómenos de adhesión o con la respuesta al sistema inmune. Pero también había otros que no parecían tener que ver con los procesos patogénicos. Una de las mutaciones más llamativas era la aparición de un codon stop en la secuencia de una enzima involucrada en la síntesis del lipopolisacárido (LPS). Esa mutación se encontró en el 70 por ciento de las cepas estudiadas y explicaba el porqué las distintas cepas de B. dolosa tenían tanta variabilidad en la composición de LPS. Otro tipo de mutación afectaba a la capacidad de crecer en condiciones con bajos niveles de oxígeno, una situación típica en los pulmones de los afectados por fibrosis quística.

Estos resultados pueden ayudar a entender mejor las debilidades y fortalezas de los patógenos, los mecanismos por los cuales pueden adaptarse a nuestras defensas y la identificación de nuevos blancos terapéuticos. El siguiente paso del grupo investigador es estudiar la evolución y generación de diversidad de un patógeno en un sólo paciente para así entender mejor los cambios adaptativos que le permiten enfrentarse a las defensas del cuerpo humano.


Entrada elaborada a partir de material publicado en "The Scientist" y "Harvard Gazette"

Esta entrada participa en el VII Carnaval de la Biología, alojado en este blog.

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Lieberman, T., Michel, J., Aingaran, M., Potter-Bynoe, G., Roux, D., Davis, M., Skurnik, D., Leiby, N., LiPuma, J., Goldberg, J., McAdam, A., Priebe, G., & Kishony, R. (2011). Parallel bacterial evolution within multiple patients identifies candidate pathogenicity genes Nature Genetics DOI: 10.1038/ng.997