Medicamentos, precios, avaricia y generosidad

Daraprim, el medicamento que ha despertado a los codiciosos (fuente de la imagen)

Hace unos días saltó a los medios de comunicación norteamericanos una noticia muy llamativa. La compañía Turing Pharmaceuticals había subido el precio del medicamento Daraprim de 13 a 750 dólares. Este incremento del 5769% (57,7 veces el valor inicial) sólo afecta a las ventas en los Estados Unidos. Como uno se puede imaginar la noticia, junto con las manifestaciones de enfado y cólera, corrió como la pólvora en las redes sociales. A primera vista parecía el típico caso de empresa farmacéutica dueña de un novedoso medicamento patentado para alguna enfermedad importante que trata de hacer beneficio a toda costa. Pero en cuanto leías un poco te dabas cuenta que la historia era algo mucho más compleja y sorprendente.

Lo primero que llamaba la atención es que el Daraprim no es un medicamento nuevo. El nombre técnico es pirimetamina. Se trata de un antiprotozoario desarrollado en 1953 por Gertrude Elion cuando trabajaba para los laboratorios farmacéuticos Burroughs-Wellcome (actualmente GlaxoSmithKline). La pirimetamina se utilizó para combatir la malaria, pero se demostró que también era un buen medicamento contra el patógeno de la toxoplasmosis. La patente expiró en los años 70, por lo que es un medicamento que puede hacer cualquier compañía de forma genérica (de hecho eso es lo que ocurre en casi todos los países del mundo) aunque GlaxoSmithKline sigue frabricándolo para muchos países, entre ellos España. Actualmente el Daraprim no es un medicamento muy usado en los países del 1º mundo ya que afortunadamente la malaria o la toxoplasmosis no son muy habituales, pero sí que lo es en países en vías de desarrollo y por ello la OMS lo considera como un medicamento esencial. Uno de sus usos es como profilaxis para evitar infecciones oportunistas de Toxoplasma gondii en personas que padecen el SIDA.

Gertrude Elion, no sólo descubrió la  pirimetamina (fórmula), también intervino en el desarrollo de otros fármacos como el antibiótico trimetropina, o los antivirales aciclovir y AZT. Recibió el premio Nobel de Medicina en 1988 (fuente de las imágenes Wikipedia)

Entonces, si es un medicamento que se puede hacer de forma genérica ¿por qué esa subida de precio tan exagerada? Pues digamos que aquí se ha realizado una extraña mezcla entre un éxito de la salud pública, unas leyes de regulación del mercado para proteger a los pacientes y la codicia. Como ya he dicho más arriba, el Daraprim es un medicamento que es muy eficaz contra las infecciones de Toxoplasma gondii. Afortunadamente, ese tipo de infecciones son cada vez más raras en paises desarrollados como pueden ser los Estados Unidos. Y eso se ve reflejado en el número de recetas emitidas de Daraprim: en el 2011 fueron 12.700, en el 2014 el número bajó a 8.821. Bueno, si nos vamos a cualquier libro de texto sobre Economía allí nos encontraremos las famosas curvas de la oferta y la demanda. Y según la teoría económica, si tu tienes una bajada en la demanda (menos pacientes enfermos igual a menos recetas) la oferta debe reaccionar produciéndose una bajada en los precios.

Las curvas de la oferta y la demanda. El precio de algo viene dado por el cruce de las dos. Si la demanda baja, la curva roja se desplaza hacia abajo y por lo tanto se produce un cruce a un precio inferior. Si disminuye la oferta (situación de monopolio), la curva azul se desplaza hacia la izquierda y por lo tanto el precio se incrementa.

En principio eso no debería suponer un problema para un medicamento cuya patente expiró y que se produce de manera genérica. Pero resulta que sí lo es si el precio de venta no empieza a cubrir los costes de producción. Se podía dar el caso de que un medicamento no se llegase a manufacturar porque resultase demasiado caro para tratar los pocos casos que hubiera. Esto no pasaba con el Daraprim pero sí que pasaba con otro tipo de medicamentos, sobre todo aquellos que se emplean para tratar enfermedades raras. En los Estados Unidos (y en otros países) una forma de evitar esa pérdida de empresas que manufacturasen medicamentos genéricos para enfermedades en vías de desaparición o raras fue crear una regulación del mercado que se conoce como "apadrinamiento" de un medicamento (medical drug grandfathering). La idea era la siguiente: si el medicamento está patentado entonces los derechos de exclusividad están ya reconocidos por 20 años desde la fecha del registro de la patente. Si el medicamento tiene la patente expirada y lo puede hacer cualquiera, pero es demasiado caro de producir lo que se permite entonces es una "exclusividad de mercado" durante el tiempo que estés produciendo ese medicamento de manera genérica.

Sin darse cuenta, con la "exclusividad de mercado" lo que los legisladores estadounidenses habían creado era una ley que favorece el monopolio, mucho más de lo que hace cualquier ley de patentes (además de otros problemas). Y eso es precisamente lo que ha aprovechado el codicioso de Martin Shkreli, director ejecutivo de Turing Pharmaceuticals. Compró los derechos de "exclusividad de mercado" en los EEUU para el Diraprim y entonces subió el precio hasta los 750$. Él lo ha justificado diciendo que invertirá las ganancias en el desarrollo de nuevos fármacos contra la malaria, pero creo que nadie le ha comprado esa burra vieja. De hecho la indignación de la sociedad estadounidense es tal que ya ha prometido que va a bajar el precio. Ya veremos como se sigue desarrollando el asunto. Sin embargo, esta historia de comprar los derechos de venta y luego subir los precios de medicamentos genéricos viene de lejos, lo que pasa es que Shrkreli se ha pasado de avaricioso.

El avaricioso más famoso. Fuente: Desmotivaciones.es

Esto ha tenido consecuencias inesperadas para las industrias biotecnológicas. Hillary Clinton ha aprovechado para hacer campaña y prometer una nueva legislación mucho más rigurosa con el precio de los productos de las compañías farmacéuticas si acaso llega al poder. Así que lo que ha pasado es que las acciones de todas las compañías biotecnológicas han bajado su valor de bolsa y se han perdido unos 40.000 millones de dólares en inversiones. Las compañías más afectadas han sido precisamente aquellas que estaban desarrollando medicamentos para enfermedades raras. Nadie va a invertir en algo si luego no puede recuperar dicha inversión con algún beneficio. Ciertamente la avaricia de Shrkeli ha roto el saco, pero desgraciadamente ha sido el saco de muchos



Pero también hay un lado bueno. Quizás no tenga nada que ver con la historia anterior, pero el pasado 25 de septiembre la compañía Novartis anunció el lanzamiento de un programa para que el precio de 15 medicamentos sea inferior a 1$ al mes si se venden en países en vías de desarrollo. No hay mal que por bien no venga

Otros enlaces donde ampliar la información:

• Market Exclusivity Is Sometimes Too Much
• Martin Shkreli Has One Idea, And It’s a Bad One 
• My Lunch With Shkreli: What We Should Learn From Pharma's Latest Monster 
• Hillary Clinton's $40 Billion Tweet Breaks Biotech Stocks -- Which 3 Got Hit Hardest?
• Drug pricing reform could be huge for big pharma — here is who has the most to lose

Este artículo participa en la L Edición del Carnaval de la Química organizado por la Asociación JEDA Granada.

Campos magnéticos para diagnosticar la malaria

Un aspecto crucial de la lucha contra la malaria es la diagnosis de la enfermedad. Hasta ahora, la técnica estándar usada para determinar si una persona sufre dicha enfermedad consiste en tomar una muestra de sangre y observarla bajo el microscopio para ver si el trofozoíto de Plasmodium falciparum está presente en el interior de los glóbulos rojos. Lo malo es que este procedimiento es caro y lento, ya que requiere que las muestras deban ser procesadas y observadas por un técnico muy bien entrenado en un laboratorio con un buen microscopio. Además, cuanto más temprano sea el diagnóstico, mejor tratamiento se puede dar a la persona afectada. Pero en la fase temprana puede haber entre 5 a 10 trofozoítos por microlitro de sangre, y si un microlitro tiene entre 4 a 5 millones de glóbulos rojos nos podemos hacer una idea de lo difícil que es pillar a esos pequeños HdP. De hecho, generalmente cuando se diagnostica la enfermedad los niveles alcanzados suelen ser de unos 50 trofozoítos por microlitro de sangre y el paciente ya está desarrollando lo síntomas característicos.

Izquierda: Muestra de sangre en el que puede observarse un trofozoíto en el interior de un glóbulo rojo (origen de la imagen: Wikipedia). Derecha: ciclo del Plasmodium en el interior de los glóbulos rojos (Fuente de la imagen: CDC)

No es de extrañar que haya mucho interés en desarrollar un método rápido, barato y sencillo para diagnosticar la malaria. Como es lógico más de un grupo ha intentado desarrollar algún kit de diagnóstico basado en algún tipo de técnica de Biología Molecular o en un ensayo inmunológico. Pero todos los desarrollados hasta el momento son caros y no tan sensibles como se esperaba. El umbral de detección está en torno a los 100 trofozoítos por microlitro, el doble de los niveles detectables por un buen técnico. Afortunadamente la Física y la Química han venido en ayuda de la Microbiología Clínica.

En el año 2012 un grupo búlgaro liderado por I. Kezsmarki describió un método basado en la detección de un metabolito generado por el parásito cuando digiere a los glóbulos rojos desde dentro. Los hematíes son fundamentalmente bolsas de hemoglobina, y P. falciparum la digiere para así obtener aminoácidos. Al destruir la hemoglobina, se libera el grupo hemo acomplejado con el hierro. Pero el grupo hemo es un compuesto bastante tóxico que podría destruir al parásito. Así que lo que hace P. falciparum es transformarlo en hemozoína, un compuesto insoluble que precipita formando unos cristales cilíndricos de color marrón debido al hierro que contienen.

A: Estructura de la hemozoína. Los grupos hematina interaccionan entre sí gracias a una serie de enlaces de hidrógeno formando una estructura cristalina. B: Cristal de hemozoína producido por P. falciparum. C: Cristales de hemozoína bajo la luz polarizada. D: Un glóbulo rojo invadido por P. falciparum. En la parte de la izquierda puede observarse un cuerpo residual de color marrón que está compuesto por cristales de hemozoína. Fuente de las imágenes: Wikipedia

Los investigadores bulgaros pensaron acertadamente que dichos cristales debían de comportarse como unos pequeños imanes y que podrían ser detectados mediante el uso de un campo magnético. Cuando la sangre de un infectado por malaria se ponía bajo la acción de un campo magnético oscilante, estos cristales comenzaban a girar y se ordenaban sobreponiéndose a las perturbaciones térmicas. Además, estos cristales son anisotropos, por lo que actúan como unos polarizadores de la luz, lo cual permite que se puedan detectar de manera bastante precisa . Ventaja de este procedimiento: se detectaban hasta 10 trofozoítos por microlitro. Desventaja: se necesitaba un aparato de Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear (la conocida como NMR) tremendamente cara y grande acompañada de un técnico entrenado.

Cristales de hemozoína sometidos a un campo magnético oscilante. En (a) los cristales están en suspensión y el campo magnético es nulo (B=0). Si se les somete a un campo magnético (b y c), los cristales se alinean, pero debido a las fluctuaciones térmicas el alineamiento se acaba perdiendo. Si se hace oscilar el campo magnético (d y e)  los cristales de hemozoína comienzan a rotar, con lo que se consigue contrarrestar el efecto de las fluctuaciones térmicas y al final los cristales quedan alineados. Fuente de la imagen: Butikay et al. Scientific Reports

Pero ahora el grupo liderado por Jongyoon Han, del Singapore-MIT Alliance for Research and Technology Centre ha desarrollado un método para analizar una muestra tan pequeña como 10 microlitros de sangre, para el que no se necesita ningún técnico superentrenado y que no necesita un equipamiento excesivamente caro. En el año 2010 Ralph Weissleder y Hakho Lee consiguieron fabricar un equipo NMR mucho más pequeño y barato y basándose en su experiencia el gruo de Han han conseguido diseñar un equipo en miniatura de Relaxometría de Resonancia Magnética (MRR por sus siglas en inglés). La MRR es un tipo de NMR (sí, parece un trabalenguas). Adicionalmente, la técnica de detección desarrollada permite detectar a la hemozoína en muestras de sangre sin necesidad de procesarlas y a unos niveles de hasta 10 trofozoítos por microlitro, mucho antes de que el paciente empiece a mostrar algún síntoma por lo que se puede empezar a tratar de manera temprana. Eso es muy importante si tenemos en cuenta que los países afectados por la malaria suelen ser países en vías de desarrollo con recursos y personal muy limitados.

Sistema portátil de Relaxometría por Resonancia Magnética desarrollado por Weng Kung Peng, Lan Chen y Jongyoon Han. Pesa unos 250 gramos y sus dimensiones son de 16 x 9 cm. El campo magnético de 0,76 Teslas es generado por unos imanes del tamaño de una moneda. Origen de la imagen: MIT

¿Cuáles son los "peros"? en primer lugar todavía es una técnica experimental. Se ha probado con muestras de ratón y con el parásito cultivado en condiciones de laboratorio. Se tiene que realizar un test en condiciones reales con un gran número de muestras clínicas. Quizás factores como la genética o la dieta del paciente podrían afectar al resultado. También está descrito que hay casos clínicos en los que los niveles de hemozoína no son muy elevados por lo que quizás la enfermedad no sería detectada. De todas formas, está claro que es un avance significativo.

Este blog participa en la XLII Edición del carnaval de la Física alojado en High Ability Dimension, en la XXXIX edición del carnaval de la Química alojado en Gominolas de petróleo y en la XXXII edición del Biocarnaval alojado en Scykness.



Butykai, A., Orbán, A., Kocsis, V., Szaller, D., Bordács, S., Tátrai-Szekeres, E., Kiss, L., Bóta, A., Vértessy, B., Zelles, T., & Kézsmárki, I. (2013). Malaria pigment crystals as magnetic micro-rotors: key for high-sensitivity diagnosis Scientific Reports, 3 DOI: 10.1038/srep01431

Skinner, N. (2014). Quick test for malaria shows promise Nature DOI: 10.1038/nature.2014.15796

Peng, W., Kong, T., Ng, C., Chen, L., Huang, Y., Bhagat, A., Nguyen, N., Preiser, P., & Han, J. (2014). Micromagnetic resonance relaxometry for rapid label-free malaria diagnosis Nature Medicine, 20 (9), 1069-1073 DOI: 10.1038/nm.3622

Cine y bichos: Memorias de África.

"Memorias de África" es una película de 1985 dirigida por Sidney Pollack e interpretada por Meryl Streep, Robert Redford y Klaus Maria Brandauer. Está basada en la autobiografía de la escritora sueca Karen Blixen que vivió en África entre los años 1913 y 1931. La película fue muy famosa, sobre todo por su banda sonora y su fotografía. Gano siete Oscars, entre ellos los de mejor película y mejor director.

Desde el punto de vista microbiológico en está película se tocan diversos puntos. Por un lado la omnipresente malaria. Así vemos como al personaje de Meryl Streep le preguntan si se ha tomado la quinina, y también se comenta que la enfermedad afecta a las tropas combatientes. El caso más evidente es el del personaje interpretado por Michael Kitchen, que hace de amigo de Robert Redford. El paludismo le provoca fiebre hemoglobinúrica -mi orina se ha vuelto negra- comenta en una secuencia hacia el final de la cinta y morirá debido probablemente a un fallo renal.

Aunque el aspecto microbiológico más destacado es la sífilis que sufre la protagonista. Como puede verse en este vídeo el personaje de Meryl Streep sufre un desfallecimiento y un episodio febril. El médico le diagnóstica que padece sífilis y ella se da cuenta que debió ser infectada por su marido. Eso nos indica que probablemente la enfermedad está en su fase secundaria. El médico le recomienda volver a Europa y tratarse con Salvarsan.

Estructura química de la arsfenamina o Salvarsan. Inicialmente se pensaba que era la estructura dimérica reflejada en A, pero estudios realizados en el año 2004 de espectrometría de masas concluyeron que era una mezcla del trímero B y el pentámero C. Fuente de la imagen: Wikipedia.

En aquella época los antibióticos no existían y la única cura contra la sífilis era utilizar ese compuesto que contenía arsénico y que fue desarrollado por el médico Paul Erlich, el químico Alfred Bertheim y el bacteriólogo Sahachiro Hata en 1910. El tratamiento no estaba exento de riesgos, y a veces no era efectivo, sobre todo en la sífilis terciaria. En la película Meryl Streep habla de arsénico y de locura, como si una cosa causara la otra. En realidad el Salvarsan podía provocar daños hepáticos, mientras que la locura podía ser un síntoma de la sífilis terciaria, o una consecuencia del tratamiento con vapores de mercurio, como puede verse en la película "El libertino". Posteriormente en la película veremos que Meryl Streep dice que no puede quedarse embarazada debido a la sífilis. En parte fue cierto. Karen Blixen quedó embarazada de su amante, pero sufrió un aborto. Parecer que la sífilis remitió pues cuando le realizaron una serie de análisis en 1925 no encontraron ni rastro del patógeno.

Paul Erlich, Sahachiro Hata y Alfred Bertheim. Fuente de las imágenes: Paul Erlich Web.

Finalmente un aspecto curioso de esta película. Si uno va a la IMDB e introduce el término "syphilis" en la herramienta de búsqueda le saldrán 73 títulos. Si uno los examina notará que no hay casi ningún título producido por Hollywood entre los años 1940 y 1985. Eso era debido a que la sífilis, como el resto de enfermedades venéreas, era una enfermedad que el que la padecía quedaba estigmatizado. Se seguía la máxima de que aquello que no se nombra, no existe. Para hacernos una idea, en la película "Moulin Rouge" realizada en 1952 por John Huston y dedicada a la vida del pintor Toulouse Lautrec, ni siquiera se insinúa que murió a causa de la sífilis. La estrategia del silencio volvió a repetirse cuando apareció la epidemia de SIDA en 1981. Sin embargo en 1985 murió el actor Rock Hudson y Hollywood se cayó del guindo. Desde entonces comenzaron a aparecer nuevamente las enfermedades venéreas en las películas.

Ficha de la película en Revista de Medicina y Cine

Esta entrada participa en el IX carnaval de la Biología organizado por Carlos Lobato en el blog La Ciencia de la Vida y en el XI carnaval de la Química organizado por La aventura de la Ciencia.



Lloyd NC, Morgan HW, Nicholson BK, & Ronimus RS (2005). The composition of Ehrlich's salvarsan: resolution of a century-old debate. Angewandte Chemie (International ed. in English), 44 (6), 941-4 PMID: 15624113

El origen de la malaria

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La portada del último número de la revista Nature está dedicada a un artículo que describe el posible origen de Plasmodium falciparum, el principal parásito de la malaria. Al parecer fue un evento de transferencia a partir de un único hospedador.

Los simios son parientes evolutivos del ser humano, y también sufren malaria. Pero en ellos las especies de Plasmodium son distintas de las que se encuentran en el ser humano. Así, en los chimpancés, la malaria es producida por P. reichenowi. Se pensaba que cuando el linaje humano divergió del de los chimpancés hace unos 5 a 7 millones de años, también lo hicieron los plasmodios.

Mapa de los muestreos realizados a lo largo del África Central (fuente: Liu et al. 2010)

Pero parece que no fue así. Los investigadores han aplicado una técnica que consiste en amplificar de manera específica los genomas de Plasmodium spp. presentes en muestras fecales de simios que viven salvajes en la naturaleza. Se recolectaron unos 3.000 especímenes a través de todo el África Central. Lo que encontraron es que el parásito infectaba a chimpancés (Pan troglodytes) y gorilas occidentales (Gorilla gorilla), pero no infectaba a bonobos (Pan panicus) y gorilas orientales (Gorilla beringei).

También observaron que las infecciones plasmodiales en los simios presentan una alta prevalencia, gran distribución y casi siempre se deben a una mezcla de especies parásitas de Plasmodium. El análisis de 1.1oo secuencias de genes mitocondriales, tanto de los apicoplastos o de los genes nucleares, ha revelado que el 99% de las especies de plasmodios se agrupan en seis linajes. Pero los análisis filogenéticos de las secuencias completas del genoma mitocondrial de la especie P. falciparum muestra que forma un grupo monofilético dentro del linaje proveniente del gorila, lo que indica que este parásito proviene de los gorilas y no de los chimpancés o de los simios que fueron antepasados de la especie humana.

Filogenia de la malaria. Este árbol filogenético muestra los seis linajes del género Plasmodium que parasitan a los simios africanos y su relación con P. falciparum. En azul se muestran los linajes que infectan al chimpancé y en rojo a los gorilas. P. reichenowi está dentro del grupo C1. Las cepas de P. falciparum forman un grupo de gran homogenidad genética que está dentro del grupo G1, lo que sugiere que su origen se encuentra ahí. (fuente: Nature)

El estudio de ofrece nuevas claves sobre el origen de la malaria, pero también complica nuestro entendimiento de la escala de tiempo sobre la cual tuvo lugar este evento de emergencia de una nueva enfermedad. El cuadro anterior era un ejemplo de libro de texto: hace unos 5 a 7 millones de años el linaje humano se separa del linaje de los chimpancés y los parásitos co-evolucionan con su respectivo hospedador. Ahora en cambio, nos encontramos con que un parásito de una especie emparentada a la nuestra (el gorila), consigue saltar a nuestra especie en un evento singular en un momento temporal desconocido, y a partir de ahí comienza a evolucionar de manera independiente.

Si el plasmodio fuera un virus RNA como el VIH, se podría calibrar el "reloj molecular" y estimar el momento de la divergencia simplemente contando el número de mutaciones entre aislados muestreados en distintos momentos. De esa forma conoceríamos la velocidad a la que evoluciona. Básicamente eso es lo que se hizo para determinar el origen del HIV a partir de los chimpancés. Pero, Plasmodium es un microorganismo eucariota con una velocidad de evolución muy lenta, tanto que no se puede calibrar el reloj.

A menos que lo calibremos con un evento externo. Por ejemplo, intentando relacionarlo con las migraciones de nuestros antepasados cuando dejaron África, pero eso no es fácil. Tenemos un interesante puzzle por delante.

Liu W, Li Y, Learn GH, Rudicell RS, Robertson JD, Keele BF, Ndjango JB, Sanz CM, Morgan DB, Locatelli S, Gonder MK, Kranzusch PJ, Walsh PD, Delaporte E, Mpoudi-Ngole E, Georgiev AV, Muller MN, Shaw GM, Peeters M, Sharp PM, Rayner JC, & Hahn BH (2010). Origin of the human malaria parasite Plasmodium falciparum in gorillas. Nature, 467 (7314), 420-5 PMID: 20864995