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martes, 9 de noviembre de 2021

Si se resiste, reestructurate

 



Ya hemos comentado en varias ocasiones el creciente problema del aumento de las resistencias a los antibióticos y también de los diferentes abordajes que se están llevando a cabo para afrontarlo.

Uno de esos abordajes es “mejorar” las moléculas de antibióticos que ya se conocen, modificándolas de manera que sean mucho más eficientes y/o que no se vean afectadas por los mecanismos de resistencia. El grupo dirigido por Andrew G. Myers de la Universidad de Harvard ha seguido dicha estrategia con las lincosamidas. Esta clase de antibióticos bacteriostáticos inhiben la traducción de las proteínas al unirse a la subunidad 50S y bloquear la actividad peptidil-transferasa, siendo la clindamicina el antibiótico más usado de las lincosamidas. Este tipo de antibacterianos son muy efectivos frente a las bacterias Gram-positivas, pero no funcionan frente a las Gram-negativas (se desconoce el porqué de esa insensibilidad).

Lo que han hecho los investigadores es desarrollar una plataforma para producir una gran cantidad de nuevos análogos sintéticos. La molécula típica de lincosamida tiene dos módulos o “hemisferios”: un aminoácido y un aminoazúcar. Cada uno de esos módulos puede ser modificado de diferentes maneras, creando una gran diversidad de análogos. Además, contaban con los datos de cristalografía de rayos X de la estructura de ribosomas a los que se le habían unido diferentes lincosamidas.


Estructura de la clindamicina (a) y la iboxamicina (b). Nótese los dos "hemisferios": el aminoazucar en la parte superior y el aminoácido en la inferior. Origen de la imagen: Micheltree and Myers.


Tras probar la actividad antimicrobiana de más de 500 análogos de lincosaminas lo que han encontrado es que si se introduce un anillo de siete átomos en el módulo aminoacídico se incrementa muchísimo tanto la potencia como el espectro antibiótico. El compuesto más prometedor que han encontrado es la iboxamicina, que es incluso capaz de ser efectiva frente a bacterias Gram-negativas como Escherichia coli o Acinetobacter baumannii. Por cristalografía han encontrado que el mecanismo de acción de la iboxamicina es unirse al centro activo del ribosoma bloqueando la colocación del aminoacil-tRNA entrante. Por eso es mucho más potente que la clindamicina.

La iboxaminica (IBX) unida al centro activo del ribosoma de Thermus thermophilus (a). La subunidad 30S (amarillo claro), la 50S (gris), el mRNA (magenta), el t-RNA en el sitio A (verde), el t-RNA en el sitio P (azul oscuro) y el t-RNA en el sitio E (naranja). En la parte inferior (b) se muestra con más detalle las interacciones de la ibozamicina con el 23S-rRNA dentro del centro de la peptidil transferasa (PTC). Origen de la imagen: Micheltree et al. 2021.   


Pero además la iboxamicina es eficiente frente a cepas que son resistentes a la clindamicina. El mecanismo de resistencia se basa en la modificación de la diana del antibiótico. Las cepas resistentes expresan los genes erm, que codifican para unas enzimas que metilan un nucleótido del centro activo del ribosoma de forma que la clindamicina no puede unirse. Pero esa modificación no afecta a la unión de la iboxamicina que es capaz de desplazar al nucleótido modificado para poder entrar en el centro activo.

Los autores destacan que estos resultados no podían haberse previsto a partir del conocimiento previo de la estructura molecular del ribosoma y de los distintos compuestos sintetizados. Se han encontrado gracias a una investigación sistemática de la actividad de dichos compuestos. En el futuro lo que se plantea es investigar el porqué la iboxamicina es efectiva frente a las Gram-negativas y la clindamicina no. Las bacterias Gram-negativas tienen membrana externa y en base al peso molecular o la hidrofobicidad, la iboxamicina no debería poder entrar si la clindamicina no lo hace. Pero parece que no es así. Y por supuesto, todavía hay que desarrollar numerosos ensayos en modelos animales antes de considerar usar a la iboxamicina en ensayos clínicos con humanos y que llegue a desarrollarse como medicamente. Pero este es el primer paso.

 

Texto elaborado a partir del artículo: Bacterial drug resistance overcome by synthetic restructuring of antibiotics

https://www.nature.com/articles/d41586-021-02916-6

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