Florence Nightingale. Cuatro visiones cinematográficas de una pionera de la enfermería

Florence Nightingale está considerada como la fundadora de la enfermería moderna. Además, tuvo un papel relevante en otras áreas como la estadística o el movimiento feminista. No es de extrañar que su legado a la posteridad sea muy variado y que se le hayan dedicado diversas películas y documentales. En este artículo se repasan las cuatro películas sonoras dedicadas a su biografía.

Artículo completo publicado en la Revista de Medicina y Cine. Para continuar leyendo el artículo cliquea aquí.

Los microbios serán esenciales para conquistar el espacio

¿Le gustan las historias de ciencia-ficción sobre viajes espaciales? Si es usted aficionado a series como Star-Trek o a películas como Interstellar, seguramente habrá visto a los protagonistas realizando una serie de labores que para nosotros son cotidianas, pero que para un viajero del espacio son vitales. ¿Ha pensado de dónde sale su comida o su agua? ¿O dónde van a parar sus residuos?

Muchas veces se comparan los viajes espaciales con los viajes de exploración marina realizados en la antigüedad. En esos tiempos las naves debían ir aprovisionadas con comida y bebida suficiente para la larga travesía hacia lo desconocido. Pero una ventaja con la que contaban aquellos marinos era que si llegaban a tierra seguramente podrían reaprovisionarse. Eso no ocurre por ahora con los viajes espaciales tripulados. Son todos de ida y vuelta a la Tierra y deben terminar antes de que se acaben los suministros. Y esos suministros espaciales no son nada baratos. El menú más exclusivo del restaurante DiverXo cuesta diez veces menos que la comida más simple de la Estación Espacial Internacional (ISS por International Space Station).

Si quieres seguir leyendo la historia completa está publicada en la revista Ars Creatio.

Un gen “robado” a las bacterias nos dio el sentido de la vista

Iris humano

 

¿Conoce el libro El relojero ciego de Richard Dawkins? Quizás no sea tan famoso como su gran éxito El gen egoísta, pero es una buena lectura si le interesa el tema de la evolución de los seres vivos.

En su primera parte, Dawkins se dedica a explicar la solución a uno de los asuntos que más inquietaba a Charles Darwin: el origen evolutivo de algo tan complejo como el ojo a partir de la acumulación progresiva de pequeños cambios heredables. En sus páginas explica cómo los diferentes animales han resuelto de diversas maneras ese problema, desde el órgano de visión del calamar hasta el de los seres humanos.

Un reciente artículo publicado por el grupo de Matthew Daugherty, profesor de la Universidad de California en San Diego, explica el origen evolutivo de uno de esos “pequeños cambios”. Y paradójicamente podría ser definido como un “gran robo”.

Si quieres seguir leyendo, el resto de la historia está publicada aquí.

Reposicionando fármacos contra el neumococo

Anaqueles de una farmacia (origen de la imagen)

Cuando se habla de "reposicionamiento de fármacos" (drug repositioning) no nos estamos refiriendo a ordenar de manera distinta las pomadas, jarabes y pastillas que se pueden encontrar en los anaqueles de una farmacia. Consiste en utilizar un fármaco ya existente para tratar una enfermedad distinta para la que fue originalmente desarrollado. El reposicionamiento tiene una ventaja nada desdeñable. Como el fármaco ya se utiliza, eso significa que ha pasado una serie de ensayos clínicos por las distintas agencias regulatorias del medicamento como la EFSA o la FDA y que su seguridad para su uso clínico está certificada, por lo que lo único que queda por hacer es demostrar que ese fármaco es realmente efectivo contra la nueva patología, algo que abarata muchísimo los costes y aligera los trámites. Esto es especialmente interesante en el caso de la búsqueda de nuevos antibióticos. A pesar de la actual crisis por el incremento de infecciones por bacterias resistentes a los antimicrobianos, muchas compañías farmacéuticas no invierten en el desarrollo de nuevas moléculas debido a su poco atractivo económico. E incluso algunas de las más grandes están abandonando la investigación en dicho campo.

Ya hemos hablado antes de la bacteria patógena Streptococcus pneumoniae y de los diferentes esfuerzos que se están haciendo para combatir a este patógeno. Bueno, pues ahora le ha llegado el turno de probar con el reposicionamiento de fármacos. Se ha usado una colección de moléculas denominada Prestwick® Chemical Library que contiene 1200 moléculas con licencia de uso farmacológico y en las cuales la patente ha expirado. Los 1200 compuestos fueron usados a una concentración de 50 micromolar y 0,5% DMSO en cultivos del neumococo dispuestos en placas de 96 pocillos. Tras cuatro horas de cultivo se observó la densidad óptica de los pocillos. En 161 cultivos se observó una disminución de la turbidez mayor del 60% comparados con el cultivo control que solo contenía DMSO al 0,5%. En la figura inferior esos compuestos están representados por todos los círculos que superan la línea horizontal. A continuación, se seleccionaron aquellos compuestos que eran capaces de provocar una disminución del 50% de la densidad óptica del neumococo en cualquier fase de crecimiento. De esa forma se descartaron nueve compuestos y quedaron 152 que fueron clasificados según su actividad descrita anteriormente en la bibliografía (gráfico circular de la derecha en la imagen inferior) De ellos, 121 fueron descartados pues ya habían sido descritos como fármacos con potencial antibacteriano (círculos grises en la gráfica de la izquierda). Los 31 compuestos restantes pertenecían a diferentes categorías farmacológicas y no habían sido descrito como compuestos antimicrobianos (círculos rojos en la gráfica de la izquierda).

El siguiente paso fue probar la efectividad de los compuestos a diferentes concentraciones - 0,1, 1, 5 y 25 micromolar - para así quedarnos con los más efectivos. En esta etapa solo 24 de ellos mostraron actividad a 25 micromolar y de ellos, solo 7 inducían una disminución de la viabilidad entre el 90 y el 99% con respecto a los cultivos control. Dichos compuestos aparecen en la siguiente figura.

Salta a la vista que seis de ellos tienen un parecido estructural evidente por lo que posiblemente su mecanismo de acción sea muy parecido. Esos seis compuestos son aminas terciarias/cuaternarias alifáticas con un anillo fenólico y con un marcado carácter hidrofóbico. Estos compuestos presentan carga positiva a pH fisiológico, lo que unido a su hidrofobicidad podría indicar que su mecanismo de acción fuera a través de la perturbación de la membrana celular neumocócica a través de la interacción iónica con la cabeza polar cargada negativamente de los fosfolípidos, junto con la interacción hidrofóbica con las cadenas de ácidos grasos. Para comprobar dicha hipótesis se realizó un ensayo que consistía en añadir cada uno de los compuestos a un cultivo de neumococo en presencia de la sonda fluorescente SYTOX Green. Si la membrana de la bacteria está intacta, el fluoróforo permanece fuera de la célula y no hay fluorescencia. Pero si la membrana está dañada, el fluoróforo entra y se une al DNA con lo que las células presentan una fluorescencia verde muy marcada. Como control positivo se utilizó el detergente Tritón X-100, que permeabiliza totalmente a las células. En la siguiente figura tenemos los resultados (la flecha indica el momento en el que se añade el compuesto).

Como puede verse las seis aminas provocan la permeabilización de la membrana del neumococo en mayor o menor medida. Esa permeabilización quizás induzca la autolisis del neumococo por la liberación de las autolisinas, aunque puede haber otros mecanismos involucrados, por ejemplo, la interacción con canales iónicos, ya que algunos de esos compuestos son medicamentos que presentan dicha actividad. El único compuesto que no provoca la permeabilización de la membrana es la mitoxantrona, una antraciclina sintética usada como antineoplásico, y que evidentemente tiene un mecanismo distinto de actuación sobre neumococo. Está descrito que las antraciclinas actúan intercalándose en la doble hélice del DNA gracias a su estructura planar, lo que causaría el bloqueo de las topoisomerasas y por lo tanto impediría la replicación y la transcripción.

¿Cuál es el siguiente paso? Una opción puede ser estudiar si hay efectos sinérgicos entre estas moléculas o con otros antibióticos ya descritos. Otra es intentar modificarlas para conseguir nuevos compuestos con mejores propiedades antibacterianas. Lo cierto es que tenemos que seguir estudiando para evitar que el aumento de las resistencias provoque que nos quedemos sin antibióticos en un futuro que esperemos sea lejano.

Artículo:

Laura Ortiz-Miravalles, Manuel Sánchez-Angulo, Jesús M. Sanz y Beatriz Maestro. Drug Repositioning as a Therapeutic Strategy against Streptococcus pneumoniae: Cell Membrane as Potential Target. International Journal of Molecular Sciences. 2023, 24(6), 5831; https://doi.org/10.3390/ijms24065831.

Mycoplasma contra Pseudomonas. Una batalla épica.

En el cine la palabra “kaijū” se utiliza para definir a las películas de monstruos japonesas como por ejemplo “Godzilla” (*). Durante mi niñez me tragué unas cuantas de esas películas en los cines de verano. Aún recuerdo alguna de esas tremendas peleas entre los colosales monstruos que se desarrollaban en medio de una ciudad japonesa a la que dejaban completamente arrasada. El género ha ido evolucionando y ahora son los estudios norteamericanos las que producen esas películas, que siguen siendo bastante flojas en cuanto a argumento, pero que supongo que serán bastante entretenidas para los pequeñajos.

(*) La imagen del póster que inicia este artículo ha sido generada usando DALL-E con las siguientes indicaciones: Póster estilo película de Godzilla con una bacteria monstruo y una bacteria robot gigante luchando entre sí.

Si te interesa, puedes seguir leyendo el resto de la entrada en el blog Microbichitos.

El (cito)Esqueleto de Loki

Las arqueas asgardianas no son un nuevo grupo de superheroínas de la Marvel. Son un tipo de microorganismos procariotas descubiertos en el año 2015 en unos sedimentos provenientes de la chimenea hidrotermal conocida como “Castillo de Loki” en las profundidades del Océano Ártico. En el mundo de la microbiología y la evolución, las arqueas pertenecientes al superphylum Asgard son famosas porque se piensa que, hace unos 2.000 millones de años, uno de sus antecesores fue el que consiguió establecer una endosimbiosis con una proteobacteria, dando lugar a la primera célula eucariota, de la cual descendemos.

Esta entrada está publicada en el blog Microbichitos. Para continuar leyendo cliquea aquí.

De los trasplantes de heces a la terapia de reemplazo de microbiota.

Clostidioides difficile. Fuente: Wikipedia

Hace unos meses comentaba en un artículo el uso de los trasplantes fecales para el tratamiento de las infecciones producidas por la bacteria Clostridioides difficile (antes conocida como Clostridium difficile). Aunque los trasplantes de heces están reconocidos como una terapia efectiva, no todo son ventajas.

Uno de los problemas es que los excrementos deben provenir de un donante sano. Otro es que deben ser analizados y procesados para asegurarse de que no presentan microorganismos potencialmente patógenos. Y por si fuera poco, cada donante tiene su propia microbiota, por lo que la variabilidad es enorme.

El tratamiento de las infecciones por C. difficile, que causan diarreas y colitis, se simplificaría bastante si los médicos dispusieran de una preparación de bacterias con el potencial terapéutico deseado y que su seguridad y su eficacia estuvieran garantizadas. Es decir, conseguir un biofármaco diseñado para desplazar al microorganismo patógeno.

Artículo completo en The Conversation. Para seguir leyendo sigue este enlace.

Un panal de antibiótico

La microscopía de fuerza atómica (AFM por sus siglas en inglés) es una de las herramientas más potentes en el estudio de las superficies de cualquier material. Así que no debe de sorprendernos que haya sido usada en el estudio de las envolturas virales y de las membranas biológicas. Una de sus grandes ventajas es que permite estudiar a las muestras biológicas in vivo y en tiempo real, por lo que pueden observarse fenómenos dinámicos como puede ser la división celular o el efecto de un antibiótico.

 
Eso es lo que han hecho en el grupo de Sebastian Hiller con la polimixina, un antibiótico con una estructura peculiar. En realidad sería más correcto hablar de "polimixinas", ya que hay diferentes tipos dependiendo de su composición. Una de las polimixinas más estudiadas es la E, también conocida como colistina, y cuya estructura se muestra abajo. Contiene diez aminoácidos, seis de los cuales son ácido 2,4-diaminobutírico, por lo cual tiene numerosas cargas positivas a pH 7. Siete de esos aminoácidos forman un anillo y los tres restantes forman una especie de cola. Es un polipéptido que no es sintetizado por ribosomas, sino por enzimas llamadas sintetasas que operan de manera secuencial engarzando los aminoácidos. Las últimas etapas son la ciclación y luego la adición posterior de un ácido graso.  

Estructura de la Polimixina E (Fuente: Wikipedia)

 

Las polimixinas son producidas por bacterias Gram positivas como Paenibacillus polymixa y su diana molecular es la membrana externa de las bacterias Gram negativas como Escherichia coli o Pseudomonas aeruginosa, aunque también puede afectar a la membrana citoplasmática. Está considerada como un antibiótico de último recurso para el tratamiento de infecciones por bacterias multirresistentes. Se asumía que las polimixinas actuaban como una especie de detergente que actuaba de la siguiente manera. Primero la parte ciclada se unía al lipopolisacárido (LPS) de la membrana externa. Tras la unión, la cola hidrofóbica se integraría en la membrana provocando la desorganización de misma. Sin embargo había una serie de datos que parecían indicar que la polimixina actuaba de una forma distinta, como por ejemplo, que la concentración efectiva del antibiótico que se observa en suero no era lo suficientemente alta como para tener ese efecto detergente. 

Ese es el hueco que han conseguido rellenar con el artículo de Hiller. Para ello han usado a E. coli para preparar vesículas de membrana externa conteniendo LPS. Después han cogido esas vesículas y las han dispuesto sobre una superficie plana de mica. En esas condiciones las vesículas se disponen como un parche circular de unos 100 a 300 nanómetros. Si se observa con el AFM lo que se ve es una superficie lisa. Posteriormente añadieron la polimixina B a una concentración de 1 mg por litro. Lo que observaron es que en los parches se formaban unas estructuras laminares con un patrón de celdillas hexagonales. Esos "panales" sobresalen entre 1 a 1,2 nm sobre la superficie del parche de membrana y cada una de las celdillas que lo componen tiene una longitud de 10 nm.

 

Fotografía de parches de membrana externa antes (izquierda) y después de añadir polimixina E (derecha). Las barras de tamaño son de 200 nm en las fotos no ampliadas y de 20 nm en los zoom. Fuente Manioglu et al. 2022.

A continuación realizaron una serie de diversos experimentos para confirmar el resultado. En uno usaron una cepa resistente a polimixina cuyo LPS está alterado y presenta una reducción de su carga negativa con respecto al LPS presente en las cepas silvestres, por lo que el antibiótico no se une de manera eficiente. En ese caso lo que encontraron es que no se formaban las estructuras hexagonales y los parches mantenían la superficie lisa. En otros lo que hieron fue alterar químicamente el LPS y observaron que las estructuras laminares se alteraban. También comprobaron que dichas estructuras laminares se alteraban si lo que modificaban era la molécula de polimixina. Todos esos datos les llevaron a concluir que la polimixina no interacciona inespecíficamente con el LPS, sino que esas interacciones son muy específicas y han sido modeladas por la evolución. La unión de la polimixina disminuye el grosor, pero aumenta el área y la rigidez de la membrana externa, debilitándola y causando su ruptura. El modelo que proponen para explicar la acción de la polimixina es el siguiente.

 

Mecanismo de acción de la polimixina. Ver detalles en el texto. Fuente Manioglu et al. 2022. 

En primer lugar la polimixina interacciona electrostáticamente con el LPS de la membrana externa (1) . Posteriormente se forma la estructura cristalina hexagonal incrementándose la superficie de la membrana. Aunque esta estructura sobresale sobre la superficie, el groso de la membrana disminuye y además aumenta su rigidez (2). Estas alteraciones conducen a la formación de protusiones en la membrana (3a) y finalmente a su rotura (3b) causando la liberación del contenido periplásmico y que la polimixina pueda llegar al interior. Las alteraciones van progresando hasta llegar a la membrana citoplasmática, lo que causa la muerte de la bacteria. 

Como bien dicen en el artículo, han visto lo no visto. La AFM ha permitido conocer a escala nanométrica no solo la manera en la que la polimixina actúa, sino también cómo funciona un determinado mecanismo de resistencia. Algo muy importante en la actual lucha contra las bacterias multirresistentes.

Esta entrada ha sido traducida al inglés y publicada en el blog Small Things Considered.

Referencias bibliográficas

• Paiva, T.O., Viljoen, A. & Dufrêne, Y.F. Seeing the unseen: High-resolution AFM imaging captures antibiotic action in bacterial membranes. Nat Commun 13, 6196 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-33839-z
• Manioglu, S., Modaresi, S.M., Ritzmann, N. et al. Antibiotic polymyxin arranges lipopolysaccharide into crystalline structures to solidify the bacterial membrane. Nat Commun 13, 6195 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-33838-0

El mito de la caca de camello, las diarreas y el Afrika Korps.

 

Una de las historias más curiosas de la Segunda Guerra Mundial es la de que las tropas del Afrika Korps imitaron el tratamiento que usaban los beduinos del desierto para combatir la diarrea, y que no consistía en otra cosa que en ingerir heces frescas de camello. De hecho esa historia aparece en varios artículos científicos sobre microbiota, e incluso se relata que los microbiólogos alemanes consiguieron aislar una cepa de Bacillus subtilis como responsable del efecto terapéutico que llegaron a producir en masa. 

Como buen friki de la microbiología y de la 2GM conocía la historia y pensé en introducirla en el artículo que recientemente he escrito para The Conversation sobre el posible uso del trasplante autólogo de heces para intentar "rejuvenecer". Así que me puse a buscar las referencias bibliográficas sobre dicha historia y empecé a notar algo raro. No encontraba ningún artículo en alemán y sobre todo, no encontraba ni una sola referencia a la producción a gran escala de Bacillus subtilis por microbiólogos alemanes durante la 2GM. El caso es que finalmente decidí no incluir ninguna mención de la historia de la caca de camello en el artículo porque pensaba buscar algo más sobre el tema. 

Bueno, pues según un reciente artículo publicado en PLOS-One todo el asunto de las cacas de camello, el Afrika Korps y Bacillus subtilis no es más que un mito. Los autores no solo se han dedicado a bucear en las bibliotecas y han comprobado que la "historia" nació en una revisión del año 2001 escrita por Ralph A. Lewin y titulada “More on Merde”. En dicha revisión se cita como fuente original un blog alemán ya desaparecido, pero que los autores han conseguido recatar gracias a la Wayback Machine. 

Pero los autores no se han quedado ahí. Como buenos científicos han intentado ver si la historia podía ser pausible. Así que se pusieron a ver el contenido de Bacillus subtilis en heces de dos dromedarios para ver si podrían tener un efecto terapéutico. ¿Qué han encontrado? Pues haciendo análisis con el 16S rRNA lo detectaban a niveles muy bajos (ver figura). Y cuando realizaban cultivos de esporas entonces sí que lo encontraban, pero a unos niveles bajísimos. En resumen, Bacillus subtilis no está en forma vegetativa en las heces de camello, tan solo en esporas y en muy bajo nivel.

Análisis de la microbiota de las heces de dos dromedarios para comprobar la presencia de la familia Bacillaceae. En el primero la abundancia relativa de dicha familia es de 0,08 y en el segundo de 0,16. Fuente: Koopman et al. 2022.

Así que los nazis serían unos comemierdas, pero no de camello.

¿Son nuestras heces el elixir de la juventud?

Hace unos 1 700 años al médico chino Ge Hong se le ocurrió que una forma de tratar la diarrea era dar a sus pacientes una “sopa amarilla” hecha a partir de heces frescas de un donante sano. La cosa debió de funcionar, porque para el siglo XVI los médicos chinos elaboraban diferentes “sopas amarillas” y “siropes dorados” que podían utilizarse para el tratamiento de distintas dolencias intestinales o intoxicaciones alimentarias.

Si quieres seguir leyendo, el resto del artículo está publicado en The Conversation. Comento los recientes resultados que se describen en este artículo científico del cual he sacado la imagen que aparece en la cabecera.

El tema de los trasplantes de heces ya ha aparecido en el blog en otras ocasiones.

El blog ya tiene su primer libro

Hace unos días la Editorial de la UMH me publicó en formato de libro electrónico el primer recopilatorio de algunas de las entradas del blog.

El libro se puede descargar de manera gratuita aquí.

Espero que lo disfrutéis.

 

La historia de Margaret Hutchinson Rousseau

Margaret Hutchinson Rousseau (origen de la imagen: Wikipedia)

Ya vimos en el blog que en 1941 la manera de producir penicilina a gran escala era utilizar unos recipientes inspirados en las cuñas urinarias. Los recipientes se rellenaban hasta la mitad de medio de cultivo para maximizar la superficie de contacto con el aire. Luego se inoculaba el hongo, que crecía sobre dicha superficie originando un micelio flotante. La penicilina secretada por el hongo se iba acumulando en el medio de cultivo. Pasados unos cuantos días, el contenido se filtraba para separar el micelio del medio de cultivo. Ese medio era procesado posteriormente para purificar la penicilina. La tarea era bastante lenta y laboriosa, con el riesgo de que se todo se echara a perder por las altas probabilidades de contaminación, ya que se mezclaban el contenido de diferentes recipientes. Además, el rendimiento no era muy elevado. Más o menos, de cada botella se extraía el contenido de una dosis (ver el vídeo).

Todo el mundo tenía muy claro que había que encontrar un procedimiento que aumentara significativamente la producción de penicilina, pero no parecía un problema sencillo. Al contrario que lo que ocurre con la fermentación alcohólica en la que las levaduras producen etanol en condiciones anaerobias, el hongo Penicillium chrysogenum solo produce penicilina si forma un micelio y si además tenía aire en abundancia, por lo que no se puede producir el antibiótico en grandes recipientes similares a los que se usan para producir cerveza.

Cartel de propaganda para animar a los trabajadores a acondicionar lo más rápidamente posible la antigua fábrica de hielo donde albergarían los fermentadores para producir la penicilina (Fuente: The Chemicla Engineer)

Una de las personas que estuvo involucrada en la resolución del problema fue Margaret Hutchinson. Nacida en la ciudad de Houston en 1910 era hija de un ingeniero químico que trabajaba en la industria del petróleo. Se graduó en ciencias en el instituto Rice a los 22 años y consiguió su doctorado en el MIT en ingeniería química en el año 1937. La especialidad de Margaret eran los procesos de transferencia de masas entre fases gaseosas y líquidas. Sin ir más lejos, su tesis se titulaba “The effect of solute on the liquid film resistance in gas absorption” y en ella lo que estudió fue la resistencia a la absorción de ocho gases distintos -oxígeno, hidrógeno, dióxido de carbono, acetileno, nitrógeno. helio, dióxido de azufre y cloro - en agua con diferente grado de turbulencia. Fue la primera mujer en conseguir el doctorado en dicha disciplina en los Estados Unidos. La contrató la compañía E.B. Badger y dos años después se casó con un compañero de trabajo, el ingeniero William Caubu Rousseau, con el cual tuvo un hijo. 

Figura 2 de la tesis de Margaret Hutchinson en la que se muestra la relación entre la absorción de un gas (eje Y) y la velocidad de agitación del agua. Nótese que ambos ejes están en escala logarítmica (Fuente: MIT)

A finales de los años 30 el ambiente era prebélico y todos los países avanzados estaban desarrollando numerosos proyectos con vistas a su aplicación militar. La compañía E.B. Badger no era una excepción y Margaret estuvo involucrada en dos proyectos estratégicos: la síntesis de caucho sintético para fabricar neumáticos y la producción de gasolina de alto octanaje para aviación. Pero mucho más importante que el material de guerra es el cuidado de los soldados que manejan las armas. Y la penicilina podría salvar a millares de ellos de la muerte por infección de sus heridas. No es de extrañar que fuera necesario involucrar a las 21 empresas farmacéuticas norteamericanas de la época, incluidas los cuatro gigantes Merck, Squibb, Pfizer y Lederle.

Jasper Kane y John McKeen. Origen de la imagen: The Chemical Engineer.

La compañía Pfizer decidió apostar por la producción de penicilina en tanques con aireación ya que tenía experiencia en el crecimiento del hongo Aspergillus niger para la producción de ácido cítrico y de ácido glucónico. Jasper Kane era el director de investigación de Pfizer y encomendó al ingeniero John McKeen el diseño de una planta para producir penicilina. El problema era que debido a la guerra había escasez de materiales estratégicos y no era posible construir nuevos fermentadores y depósitos de acero. Así que a principios de 1943 se les ocurrió comprar una antigua fábrica de hielo situada en Brooklyn. McKeen se las vio y deseó para conseguir el equipamiento necesario para transformar la fábrica. Trabajando 7 días a la semana y 16 horas al día se consiguió que el 1 de marzo de 1943 se iniciara la primera fermentación de 28,400 litros de P. chrysogenum. Margaret Hutchinson fue contratada por Pfizer y trabajó en el establecimiento de los parámetros que permitían una correcta transferencia del oxígeno del aire al medio de cultivo que contenía al hongo. El proceso era tan eficiente que a finales de año la producción de penicilina de Pfizer superaba al resto de compañías farmacéuticas. El 6 de junio de 1944, día del desembarco de Normandía, el 90% de los dos millones trescientas mil dosis de penicilina suministradas a las tropas aliadas, provenían de la compañía Pfizer. 

Folleto de la American Chemical Association dedicado a la planta de producción de penicilina en Brooklyn, que tiene status de monumento histórico (fuente: ACS)

En 1945 Margaret Hutchinson fue la primera mujer en ser miembro del American Institute of Chemicals Engineers (AIChE) y posteriormente elegida como “fellow” de dicha sociedad. En el año 1983 fue galardonada con el premio Fundadores de la AIChE, su más alto honor. Falleció en el año 2000 a la edad de 89 años. En el año 2017 la AIChE estableció el premio Margaret Hutchinson para Ingenieras Químicas y Frances Arnold fue la primera en ganarlo. En el 2018 Frances Arnold ganó el premio Nobel de Química por sus trabajos en evolución in vitro de las enzimas.

Margaret Hutchinson en 1961 (Reuther Library. Fuente AIChE)

Enlaces de interés:

• Pfizer’s work on penicillin for World War II becomes a National Historic Chemical Landmark
• Margaret Hutchinson Rousseau: Bringing Penicillin to the Masses
• A Chemical Engineering Pioneer and Some of Her Descendants

Si se resiste, reestructurate

 

Ya hemos comentado en varias ocasiones el creciente problema del aumento de las resistencias a los antibióticos y también de los diferentes abordajes que se están llevando a cabo para afrontarlo.

Uno de esos abordajes es “mejorar” las moléculas de antibióticos que ya se conocen, modificándolas de manera que sean mucho más eficientes y/o que no se vean afectadas por los mecanismos de resistencia. El grupo dirigido por Andrew G. Myers de la Universidad de Harvard ha seguido dicha estrategia con las lincosamidas. Esta clase de antibióticos bacteriostáticos inhiben la traducción de las proteínas al unirse a la subunidad 50S y bloquear la actividad peptidil-transferasa, siendo la clindamicina el antibiótico más usado de las lincosamidas. Este tipo de antibacterianos son muy efectivos frente a las bacterias Gram-positivas, pero no funcionan frente a las Gram-negativas (se desconoce el porqué de esa insensibilidad).

Lo que han hecho los investigadores es desarrollar una plataforma para producir una gran cantidad de nuevos análogos sintéticos. La molécula típica de lincosamida tiene dos módulos o “hemisferios”: un aminoácido y un aminoazúcar. Cada uno de esos módulos puede ser modificado de diferentes maneras, creando una gran diversidad de análogos. Además, contaban con los datos de cristalografía de rayos X de la estructura de ribosomas a los que se le habían unido diferentes lincosamidas.

Estructura de la clindamicina (a) y la iboxamicina (b). Nótese los dos "hemisferios": el aminoazucar en la parte superior y el aminoácido en la inferior. Origen de la imagen: Micheltree and Myers.

Tras probar la actividad antimicrobiana de más de 500 análogos de lincosaminas lo que han encontrado es que si se introduce un anillo de siete átomos en el módulo aminoacídico se incrementa muchísimo tanto la potencia como el espectro antibiótico. El compuesto más prometedor que han encontrado es la iboxamicina, que es incluso capaz de ser efectiva frente a bacterias Gram-negativas como Escherichia coli o Acinetobacter baumannii. Por cristalografía han encontrado que el mecanismo de acción de la iboxamicina es unirse al centro activo del ribosoma bloqueando la colocación del aminoacil-tRNA entrante. Por eso es mucho más potente que la clindamicina.

La iboxaminica (IBX) unida al centro activo del ribosoma de Thermus thermophilus (a). La subunidad 30S (amarillo claro), la 50S (gris), el mRNA (magenta), el t-RNA en el sitio A (verde), el t-RNA en el sitio P (azul oscuro) y el t-RNA en el sitio E (naranja). En la parte inferior (b) se muestra con más detalle las interacciones de la ibozamicina con el 23S-rRNA dentro del centro de la peptidil transferasa (PTC). Origen de la imagen: Micheltree et al. 2021.   

Pero además la iboxamicina es eficiente frente a cepas que son resistentes a la clindamicina. El mecanismo de resistencia se basa en la modificación de la diana del antibiótico. Las cepas resistentes expresan los genes erm, que codifican para unas enzimas que metilan un nucleótido del centro activo del ribosoma de forma que la clindamicina no puede unirse. Pero esa modificación no afecta a la unión de la iboxamicina que es capaz de desplazar al nucleótido modificado para poder entrar en el centro activo.

Los autores destacan que estos resultados no podían haberse previsto a partir del conocimiento previo de la estructura molecular del ribosoma y de los distintos compuestos sintetizados. Se han encontrado gracias a una investigación sistemática de la actividad de dichos compuestos. En el futuro lo que se plantea es investigar el porqué la iboxamicina es efectiva frente a las Gram-negativas y la clindamicina no. Las bacterias Gram-negativas tienen membrana externa y en base al peso molecular o la hidrofobicidad, la iboxamicina no debería poder entrar si la clindamicina no lo hace. Pero parece que no es así. Y por supuesto, todavía hay que desarrollar numerosos ensayos en modelos animales antes de considerar usar a la iboxamicina en ensayos clínicos con humanos y que llegue a desarrollarse como medicamente. Pero este es el primer paso.

 

Texto elaborado a partir del artículo: Bacterial drug resistance overcome by synthetic restructuring of antibiotics

https://www.nature.com/articles/d41586-021-02916-6

Drácula y las enfermedades (el making-off de "Tisis, sífilis y vampiros")

Recientemente he publicado el artículo "Tisis, sífilis y vampiros" en la revista digital The Conversation. Como el texto no puede pasar de las 1000 palabras hubo unas cuantas cosas sobre la relación entre vampiros y enfermedades que se me quedaron en el tintero y he pensado que el blog es un buen lugar para comentarlas. Y es que probablemente el mito de los vampiros no se deba a una sola enfermedad, sino a una mezcla de síntomas de diversas enfermedades.

Porfiria 

Esta es una enfermedad genética pero es obligado hablar de ella si hablas de vampiros y enfermedades. Los que sufren dicha enfermedad no pueden sintetizar correctamente la hemoglobina de la sangre. En algunas manifestaciones extremas los enfermos presentan fotosensibilidad, palidez, alergia al ajo y las encias se le retraen, lo que le da un aspecto canino al rostro. Además también sufren de hipertricosis, el pelo les crece de manera abundante por el cuerpo, por lo que la profiria también se ha asociado a la leyenda del hombre-lobo. Una forma de tratamiento es la transfusión de sangre, aunque también la ingesta de sangre o de hidago crudo puede aliviar sus síntomas. Esa fue la trama argumental de un episodio de la conocida serie CSI-Las Vegas.

Niño con porfiria. Muestra hiperpeigmentación, hipertricosis e hiperqueratosis en las zonas expuestas al sol. Origen de la imagen: Sharma et al. 2013.

Rabia 

Esta enfermedad vírica zoonótica podría servir para explicar tanto el origen de los vampiros como de los hombres-lobo. La transmisión del virus es por mordisco de una persona infectada. Algunas manifestaciones de la rabia son el insomnio, la fotofobia y espasmos de los músculos faciales que retraen los labios y hacen que los dientes sean más visibles. También se producen heridas en la boca y eso provoca que expulsen saliva y sangre. Los afectados son muy sensibles a estímulos sonoros y visuales, y en algunos casos está descrito que no podían ni mirarse a un espejo. Además, los murciélagos son vectores de la rabia. Recientemente se ha descrito el caso de una persona que ha muerto de rabia tras haber sido mordido en el cuello por un murciélago que portaba el virus.

 

"Las resueltas" de Goya. Fuente de la imagen: Wikipedia.

Cólera y peste

Charlotte Blake, la madre de Bram Stoker, había vivido de niña el brote de cólera que afectó a la ciudad irlandesa de Sligo en 1830. escribió unas memorias tituladas "Experiences of the Cholera in Ireland". Al parecer dichas memorias inspiraron a Stoker a escribir su relato “El gigante invisible” sobre una epidemia que azota a una ciudad. En la novela "Drácula", el barco Demeter transporta al vampiro desde Europa del Este a Londres y sus tripulantes van desapareciendo de uno en uno. En el siglo XIX los brotes de cólera no eran tan raros en las ciudades europeas y la enfermedad se expandía gracias al comercio marítimo. La peste es otra enfermedad que se extendía gracias a los navíos, pero en este caso los vectores eran las ratas y sus pulgas. En la película "Nosferatu" del director F.W. Murnau las ratas tienen un papel protagonista en la trama.

Fotogramas de la película Nosferatu de Murnau en la que vemos a las ratas saliendo del ataúd del conde Orlok y abandonando el barco una vez ha llegado a su destino

Y hasta aquí las enfermedades reales asociadas al mito de los vampiros. En otra ocasión podemos hablar de las enfermedades imaginarias como la bacteria Bacillus vampiris de la novela "Soy Leyenda", o de los virus vampirizantes que aparecen en las películas "Blade" y "Daybreakers".

Tisis, sífilis y vampiros

Póster de la película realizada por Francis Ford Coppola (origen de la imagen)

17 agosto: No comprendo cómo Lucy se está apagando como lo hace. Come bien y duerme bien, y goza del aire fresco; pero todo el tiempo las rosas en sus mejillas están marchitándose y día a día se vuelve más débil y más lánguida; por las noches la escucho boqueando como si le faltara el aire.

25 de agosto: Mi rostro está sumamente pálido, y me duele la garganta. Algo debe andar mal en mis pulmones, pues me parece que nunca aspiro suficiente aire.

Drácula, Bram Stoker

En el siglo XIX, la tuberculosis, tisis o consunción era vista como una enfermedad elegante, ya que quien la padecía moría de manera beatífica, casi sin síntomas y joven. Durante su convalecencia, la propia Charlotte Brontë escribió: “Soy consciente de que la consunción es una enfermedad halagadora”. Alejandro Dumas, con su Margarita Gautier de La Dama de las camelias, y Giussepe Verdi, con su Violetta Valéry de La Traviata, establecieron el canon de la dulce enferma de tisis que se va consumiendo de manera lenta y lánguida. Y por los párrafos presentados al inicio podemos comprobar que el personaje de Lucy Westenra, con su pálida tez, su dificultad respiratoria y un hilillo de sangre en los labios, sería uno más de la larga lista de tuberculosos de la ficción… si no fuera porque la causa de su mal era la mordedura de un vampiro.

Para seguir leyendo encontrarás el artículo completo en The Conversation.

Volando libres. El fabuloso viaje aéreo de los microbios.

Este fue el título de la charla que impartí recientemente en compañía del profesor José Antonio García Orza, del Área de Física Aplicada de la UMH dentro de las actividades de divulgación del IDiBE. La charla está disponible en YouTube.

Aquí tenéis una reseña de dicho evento. 

Mis dudas sobre la bioética del ensayo clínico CombiVacS

Reconozco que no soy un especialista en bioética. La poca que sé es porque me he leído algún que otro artículo para poder preparar mi clase sobre los ensayos clínicos que imparto a mis alumnos de Microbiología Industrial en 2º curso de Biotecnología. Siempre les insisto que en los ensayos clínicos se hacen experimentos con seres humanos y que por lo tanto es un proceso muy regulado. Incluso les pongo una diapositiva en la que les muestro la imagen que encabeza esta entrada y que resume los aspectos fundamentales del Real Decreto 1090/2015.

Entrada publicada originalmente en el blog Microbichitos. Para seguir leyendo clickea aquí.